Канцерогенез и современная молекулярная генетика



страница1/9
Дата02.06.2018
Размер0,56 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9

http://humbio.ru/humbio/default.htm

Канцерогенез и современная молекулярная генетика


Я очень рекомендую для предварительного ознакомления с проблемой рака посмотреть замечательную книгу "Молекулярная биология гена". Там вы найдете очень простое и систематическое изложение проблемы генетики и генов рака, как она выглядела к моменту выхода этой книги в свет - к 1987 году. С тех пор прошло 10 лет - эпоха с точки зрения темпов развития молекулярной генетики вообще, и молекулярной генетики рака в особенности. Но основные концепции, которые являются движущей силой развития исследований в этой области, были заложены уже тогда. После прочтения раздела книги о генетических основах рака то, что я попытаюсь вам здесь рассказать будет восприниматься легче.

В январе 1995 г, в Колорадо состоялся Кейстоунский симпозиум [ Oncogenes: ea 1995 , Bishop J.M., 1995 ], посвященный памяти Нобелевского лауреата Говарда Темина, одного из главных открывателей обратной транскрипции. Тема симпозиума: "Онкогены: 20 лет спустя". Во введении к обзору лекций, представленных там, говорится: Почти 20 лет прошло с тех пор, как было получено доказательство того, что нормальные клетки несут раковые гены. В течении почти двух столетий исследователди искали причину рака во внешних неблагоприятных воздействиях. То обстоятельство, что нормальные клетки несут в себе потенциал для того, чтобы стать раковыми, привело к концепции протоонкогена, "внутреннего врага". Защита против раковых клеток требует понимания функционирования нормальных клеток.



В последнюю декаду имел место взрыв информации о механизмах, с помощью которых клетки получают сигналы, и о системах, с помощью которых информация переносится в ядро, чтобы активировать гены, вовлеченные в клеточный рост, дифференцировку и развитие. Сейчас совершенно не удивительно и нормально, когда такие разные области науки, как генетика дрожжей, дрозофилы, эмбриогенетика животных, а также клеточная эволюция в процессе развития нематоды объединяются в исследовании механизмов канцерогенеза. Эта интеграция разных областей знания в исследовании процессов, важных для жизнедеятельности, характерно для современной генетики. Исследования рака превратились в генетическую науку.

Этапы понимания молекулярных механизмов канцерогенеза (Табл 1 cs)


СОБЫТИЕ

ГОД

Открытие вируса саркомы Рауса (RSV)

1911

RSV содержит трансформирующий ген, src

1970

Гомолог src содержится в геноме клетки

1976

src кодирует протеинкиназу

1978

Химически трансформированные клетки содержат активированный онкоген ras

1979

RAS белок связывает гуаниновые нуклеотиды

1979

src -киназа фосфорилирует тирозин

1980

Внедрение вируса активирует myc онкоген

1981

Точечная мутация активирует ras в человеческих опухолях мочевого пузыря

1982

Хромосомная транслокация активирует myc

1982

sis Онкоген кодирует фактор роста

1983

Онкогены коопереруют при опухолевой трансформации клеток

1983

Онкоген erbB кодирует укороченный рецептор фактора роста

1984

Клонирование RB, первого супрессора опухолей

1986

Онкогены связаны с контролем развития

1987

ДНК опухолеродные вирусы функционируют, действуя на RB белок

1988

Онкоген bcl-2 кодирует ингибир апоптоза

1988

р53 является супрессором опухолей

1989

RB является участником контроля клеточного цикла

1991

Наследственный рак толстой кишки вызывается мутацией в гене репарации ДНК

1993

Клонирован ген предрасположенности к раку молочной железы

1994

Клонирование множества других "раковых" генов продолжается




По [ Marx ea 1994]



Когда мы говорим рак, то имеем ввиду более чем 100 различных разновидностей этой болезни. Она поражает почти все ткани организма, но при этом у всех видов рака есть общие черты. Наиболее частыми формами злокачественных опухолей были рак легкого (1,3 млн.), желудка (1,0 млн.), верхнего пищеварительного тракта (0,9 млн., в основном за счет рака пищевода), рак печени (0,7 млн.).


Основными причинами возникновения рака легкого, полости рта, гортани и в отдельных случаях пищевода и желудка является курение, в то время как гепатит B является основной причиной рака печени. Методы ранней диагностики и лечения этих заболеваний крайне неудовлетворительны. Поэтому необходимо сосредоточить усилия на их профилактике.

Отказ от курения и вакцинация от гепатита В способны значительно снизить заболеваемость и, следовательно, смертность рака легкого, верхних дыхательных путей и печени. Еще 4 млн. смертей обусловлены раком кишечника (0,6 млн.), молочной железы (0,4 млн.), простаты (0,3 млн.), шейки матки (0,3 млн.), поджелудочной железы (0,2 млн.) и мочевого пузыря (0,2 млн.). Основными причинами этих заболевания являются гормональные нарушения (рак молочной железы и простаты), вирусы папилломы (рак шейки матки), курение (рак поджелудочной железы и мочевого пузыря). Таким образом курение ответственно за 20% всех смертей от злокачественных опухолей. Другими причинами являются вирусная инфекция (вирус гепатита В, вирус папилломы, вирус Эпштейн-Барра и т.д.), диетические факторы, загрязнение окружающей среды, пребывание на солнце. 

Главный фактор риска злокачественных новообразований - возраст; две трети больных старше 65 лет. Вероятность онкологических заболеваний резко увеличивается с возрастом: до достижения 39 лет заболевает 1 из 58 мужчин и 1 из 52 женщин; в возрасте 40-59 лет - 1 из 13 мужчин и 1 из 11 женщин, в возрасте 60-79 лет - 1 из 3 мужчин и 1 из 4 женщин.

Среди причин смерти злокачественные новообразования занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний . Однако в США с 1950 г. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 45% и продолжает снижаться, в то время как смертность от онкологических заболеваний растет ( рис. 81.2 ). Уже в начале XXI века злокачественные новообразования должны занять первое место в этом списке.

ПРИРОДА РАКА.

Когда мы говорим рак, то имеем ввиду более чем 100 различных разновидностей этой болезни. Она поражает почти все ткани организма, но при этом у всех видов рака есть общие черты. Сейчас мы постараемся представить себе именно эти общие черты.

Во- первых отметим два принципиальных различия между раком и другими генетическими болезнями:

Рак вызывается по большей части соматическими мутациями . Каждый индивидуальный случай рака происходит в результате накопления нескольких мутаций. Клетки нашего организма распределены по категориям, типам, которые определенно отличаются друг от друга. Таких категорий около 200. Это дифференцированные клетки .

Рак представляет собой болезнь делящихся клеток. Считается, что большинство видов рака происходит из трансформированных стволовых недодифференцированных клеток, обладающих способностью к пролиферации.

Все наши 1013 - 1014 клеток находятся под строгим контролем и зависят друг от друга. Это хорошо организованное сообщество, где каждая клетка знает, что ей позволено, а что - нет. Каждый вид клеток образует популяцию, состоящую из вполне определенного количества клеток. Клетки обмениваются информацией, регулируя скорость деления соседних клеток.

Раковая клетка выходит из под этого контроля ( трансформация опухлевая ) и начинает жить по своей собственной программе, безудержно размножаясь и игнорируя сигналы из окружения. Она образует множество себе подобных клеток, которые приобретают способность отрываться от своего первоначального места, мигрировать в другие части тела и размножаться там, образуя метастазы . Чем дальше, тем агрессивнее становятся эти клетки, и в конце концов, когда они поражают жизненно важные системы организма, организм погибает.

Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла , апоптоза , дифференцировки ,морфогенетических реакций клетки , противоопухолевого иммунитета .

Ключевую роль в возникновении указанных свойств неопластической клетки играют нарушения функции опухолевых супрессоров и протоонкогенов . Исследования последних лет позволили идентифицировать сигнальные пути, контролируемые большинством этих генов. Выяснилось, что многие из них регулируют активность одних и тех же путей на разных этажах передачи сигналов. Оказалось, что некоторые из таких сигнальных путей одновременно вовлечены в регуляцию нескольких важнейших физиологических процессов. Продукты некоторых из опухолевых супрессоров и протоонкогенов являются местами пересечения различных сигнальных путей. Отсюда становится понятной частая встречаемость изменений генов р53 и RAS в самых разных новообразованиях - их мутации позволяют за один шаг преодолеть несколько важных этапов опухолевой прогрессии и придать неопластической клетке сразу несколько необходимых свойств.

В то же время для ряда новообразований, и в первую очередь для лейкозов, характерны генетические изменения, встречающиеся только при данном заболевании. К ним относятся прежде всего хромосомные транслокации, перемещающие протоонкогены и/или опухолевые супрессоры в другое место генома. Специфичность таких изменений объясняется, по-видимому, тремя основными причинами.

Во-первых, в определенных типах клеток может быть значительно повышена вероятность некоторых генетических перестроек. Так, в ходе дифференцировки В-лимфоцитов происходит запрограммированная перестройка генов иммуноглобулинов. Закономерной ошибкой таких перестроек являются хромосомные транслокации, соединяющие гены иммуноглобулинов с протоонкогеном MYC, содержащим в своем составе специфические сигнальные последовательности, которые распознаются рекомбиназами, осуществляющими перестройку генов иммуноглобулинов. Естественно предположить, что в предшественниках В-лимфоцитов такие транслокации, нарушающие нормальную регуляцию белка Myc, происходят чаще, чем другие мутации, приводящие к сходным биологическим последствиям.

Во-вторых, тканеспецифичными могут быть экспрессия или действие определенных онкогенов/опухолевых супрессоров.

В-третьих, для приобретения злокачественного фенотипа разные типы клеток могут нуждаться в неодинаковых наборах биологических свойств. Так, для гемопоэтических клеток по сравнению с клетками других тканей менее существенным представляется приобретение таких признаков, как потеря контактного торможения размножения и локомоторный фенотип. Определяющими для их злокачественной трансформации являются, по- видимому, стимуляция пролиферации, подавление апоптоза и блокирование специфической дифференцировки. Поэтому при развитии гемобластозов особой селективной ценностью обладают, очевидно, перестройки типа PML/RARa, способные сразу придавать клеткам некоторых типов эти три важнейших свойства. Несмотря на достигнутый в последние годы значительный прогресс в понимании базовых механизмов канцерогенеза, много вопросов остаются неясными. Среди них важное место занимают механизмы тканеспецифического действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Можно думать, что исследование этой проблемы станет в ближайшее время одной из наиболее бурно развивающихся областей онкологии.



Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5   6   7   8   9


База данных защищена авторским правом ©grazit.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница