Канцерогенез и современная молекулярная генетика



страница3/9
Дата02.06.2018
Размер0,56 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9

Опухолевая трансформация клетки: краткие сведения


Беглый обзор событий, приводящих к раковому превращению клетки см. [ Weinberg ea 1997 ]. Множество мутаций должно произойти для превращения клетки в раковую ( Рис. 1 ). Опухолевая трансформация приводит к блокированию способности клеток к дифференцировке [ Greaves M. 1997 , Shay ea 1997 ]. Поэтому у взрослых людей рак чаще всего поражает клетки, способные к активному делению. Например, нервные клетки не трансформируются у взрослых, но могут превращаться в опухолевые в раннем возрасте, когда они еще продолжают делиться.

Переход нормальной клетки в раковую сопровождается глубокими изменениями. Меняется спектр продуктов, синтезируемых раковой клеткой, происходят изменения в свойствах плазматических мембран, в результате чего клетка перестает реагировать на контакты с соседними клетками. Теряется избирательность клеток при адгезии, которая у нормальных клеток заключается в том, что подобные клетки стремятся слипнуться с подобными. Клетки печени стараются собраться вместе с клетками печени, почечные - с почечными. Происходят глубокие преобразования цитоскелета. Уменьшается потребность в факторах роста, получаемых нормальной клеткой из среды, в которой она растет. Наконец, сильно меняется спектр генов, которые работают в раковой клетке, по сравнению с нормальной.

Для опухолевой трансформации клетки в ней должны накопиться мутации, затрагивающие разные регуляторные механизмы. Часто нарушается прохождение клеткой точек рестрикции клеточного цикла. Обычное явление в опухолевых клетках - экспрессия теломеразы .Часто наблюдается также избыточная экспрессия факторов роста и их рецепторов.

Нередко активируются протоонкогены RAS или происходят другие изменения, ведущие к постоянной активации каскада митоген-активируемых протеинкиназ.

В опухолевых клетках часто наблюдаются изменения в цитоскелете и потеря чувствительности к контактному торможению пролиферации.

Белки, участвующие в апоптозе , в них часто не экспрессируются. Как правило, мутации нарушают разные пути передачи сигнала, а не один путь в разных местах.

Высокая частота мутаций в опухолевых клетках облегчает их адаптацию к среде, и одно из проявлений такой адаптации - развитие устойчивости к лекарственным средствам.

По мере роста опухоли клетки начинают секретировать протеазы, способствующие инвазивному росту и метастазированию.

На определенном этапе клетки начинают секретировать факторы, способствующие разрастанию сосудов и улучшению кровоснабжения опухоли.

Некоторые мутации дают опухолевым клеткам возможность оставаться неуязвимыми для иммунной системы; например, в некоторых опухолях снижается экспрессия антигенов HLA класса I , и клетки не распознаются Т-лимфоцитами.

Итак, чтобы клетка стала опухолевой, в ней должно произойти очень много изменений, это многостадийный процесс, поэтому в опухолях человека подчас находят более 10 мутаций. Однако, известен и одностадийный механизм опухлевой трансформации.

Врачи часто полагают, что основной признак опухолевых клеток - это их бесконтрольная пролиферация. Вместе с тем в большинстве злокачественных опухолей человека ростовая фракция не выше, чем в эпителии слизистой кишечника или костном мозге. Кусочки ткани большинства опухолей не способны в течение длительного времени расти в культуре. Клетки, способные к неограниченной пролиферации в культуре, как правило, несут дополнительные мутации. В большинстве опухолей ростовая фракция уменьшается по мере увеличения массы опухоли, и ее рост постепенно замедляется.

Не все клетки опухоли одинаково способны к пролиферации. Накопление генетических повреждений, недостаточное поступление кислорода и питательных веществ и другие факторы (часто неизвестные) вызывают старение некоторых опухолевых клеток, так что к моменту клинического выявления опухоли (количество опухолевых клеток 100 миллионов до 1000 миллионов) большинство из них уже не пролиферируют.

Часто к этому моменту наиболее злокачественные и прошедшие отбор клоны метастазируют в другие участки, где образуют новые и более агрессивные опухоли.

Можно сказать, что опухолевые клетки теряют альтруизм, столь свойственный поведению клеток в многоклеточном организме.

Опухолевые клетки функционируют в условиях естественного отбора со стороны враждебного им окружения. Но чем большей независимости от внешних условий они добиваются, тем увереннее они готовят гибель всему организму и себе в том числе.


Гены, участвующие в трансформации клеток: введение


[ Weinberg ea 1997 , Kinzler ea 1996 , Hunter ea 1997 ] Генетика рака заставляет пересматривать простые догмы о причинно- следственной связи в заболеваниях. Рак это пример сложной мультифакторной генетической болезни .

В развитие опухолей вовлекается громадное разнообразие генов. Происходит разрегулирование множества клеточных функций, включая механизмы контроля клеточной пролиферации , репарации ДНК , стабильности хромосом , межклеточных взаимодействий , взаимодействий клеток с матриксом , ангиогенеза , клеточного старения , апоптоза и т.д.

Гены, вовлеченые в опухолеобразование могут действовать на опухолевую прогрессию , либо меняя структуру кодируемого продукта вследствие мутациий, либо вследствие изменений в их экспрессии в ответ на какие-либо события в клетке. В результате может облегчаться инициация прогрессии опухоли, как происходит при активации протоонкогенов, или может сниматься ингибирование этой прогрессии, как происходит при инактивации супрессоров опухолей. То, что не только мутации, меняющие структуру продуктов протоонкогенов, но и изменение уровня их экспрессии может приводить к стимуляции опухоли, легко видеть на примере стимуляции опухолевой трансформации при внедрении рядом с протоонкогенами ретровирусов, не содержащих онкогенов. При этом ретровирус меняет экспрессию протоонкогенов, но не их структуру. При опухолеобразовании часто наблюдается амплификация области хромосом, содержащих протоонкогены. Это также приводит к увеличению количества синтезированных продуктов, а не к изменению их струтур.

В развитие раковой опухоли вовлекается значительно большее число генов, чем количество генов, реально получивших мутации. Сегодня часто высказывается мнение, что на самом деле "раковым" геном следует считать любой ген, изменение структуры или экспрессии которого вовлекается в качестве необходимого элемента опухолеобразования. Например, повышенная экспрессия немутантного рецептора эпидермального ростового фактора или эстрогенового рецептора может оказаться онкогенным. Другой пример: раковые гены, такие как myc, p53, WT1 кодируют транскрипционные факторы, которые в свою очередь регулируют экспрессию множества других генов. Ясно, что изменение в уровне их экспрессии может вызывать целый каскад событий, среди которых могут оказываться и такие, которые приведут к опухолевому изменению фенотипа клетки. Среди таких событий могут оказаться и изменения, которые вызывают дестабилизацию генома клетки. Мы увидим позже, что возможно это необходимый пререквизит опухолевой трансформации. Ведь для быстрого прогресса опухоли нужно несколько мутационных событий. В нормальной клетке мутации возникают с незначительной скоростью. Чтобы эту скорость повысить и нужны изменения, которые приводят к дестабилизации генома . Пути для этого могут быть разными, но стадия дестабилизации генома является, возможно, универсальным событием на пути к опухоли. См: проект: база данных по экспрессии генов в опухолях




Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9


База данных защищена авторским правом ©grazit.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница