Канцерогенез и современная молекулярная генетика



страница6/9
Дата02.06.2018
Размер0,56 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9

Трансформация опухолевая: морфологические наблюдения


Данные морфологических наблюдений за развитием опухоли согласутся с гипотезой о многоступенчатом процессе возникновения раковой клетки. Например, маленькие доброкачественные опухоли тостой кишки - аденомы являются первыми проявлениями неоплазии в эпителии. Со временем они увеличиваются, и их клетки становятся более дезорганизованными. В конце концов появляется рак - карцинома. Видимо, одна из клеток аденомы накапливает достаточное количество мутаций, чтобы дать начало метастазирующему клону. Были идентифицированы мутации, происходящие на разных стадиях этого пути. Оказалось, что злокачественная клетка имеет еще хотя бы одну дополнительную мутацию плюс к тем мутациям, которые есть в клетках доброкачественной части опухоли. Цитоскелет актиновый: функции, нарушение при трансформации

Трансформация: многостадийность и эволюция клеток опухоли


Многостадийная природа рака была предположена до того, как были картированы и клонированы гены, последовательные повреждения которых приводит к злокачественной опухоли. Число необходимых ударов различно для различных типов клеток. Число ударов может быть различным и для различных видов. Например, клетки грызунов трансформируются легче, чем клетки человека.

Почему нужна многостадийность с точки зрения особенностей раковой клетки? Давая общее преставление о том, что такое раковая клетка, я уже говорил, что чтобы быть злокачественной, клетка должна удовлетворять нескольким требованиям, таким как:

Игнорирование программы жизнедеятельности данного типа клеток;

Исключение требования ростовых факторов от других клеток;

Игнорирование сигналов, ограничивающих рост при контактах с соседними клетками (контактное торможение);

Обеспечение собственной системой кровеснабжения;

Способность достигать и внедряться в отдаленные места в организме (метастазировать). Понятно, что чрезвычайно трудно достичь всех этих свойств в результате одного-единственного изменения генома. В то же время ступенчатое, шаг за шагом изменение генома клетки, и отбор мутаций по их способности приближать ее к требуемому фенотипу, дает реальную возможность превращения. Происходит эволюция потомства клетки. Каждая новая мутация испытывается на способность увеличивать приспособленность клетки-потомка к самостоятельному существованию и размножению. Из каждой популяции потомков отбираются наиболее приспособленные. Этот принцип действует в эволюции вообще. Раковая клетка эволюционирует в своей экологической нише - организме и отбирается по принципу максимальной от него независимости. В конце концов она убьет организм. Но она об этом не думает.

Трансформация: многостадийность и кооперация работы генов


Почему нужна многостадийность с точи зрения генов? Процесс взаимодействия клетки и угрожающих ей агентов, будь то вирус или мутантный "раковый" ген напоминает взаимоотношения полицейских и воров. Клетка, получив угрожающий сигнал, строит защитную реакцию. Неудивительно. Клетки за время эволюции должны были выработать защиту , чтобы выживать. Но, встретив защитный механизм, агрессор находит путь преодолеть его. Так происходит с мутантным протоонкогеном. Если протонкоген получает мутацию, превращающую его в онкоген , то клетка реагирует на это приостановой клеточного цикла и пытается эту мутацию исправить. Но тогда появляется вторая мутация, которая подавляет способность клетки останавливать свое деление [ Weinberg ea 1997 ]. Хороший пример дает изучение ras онкогена. Этот онкоген был открыт в 1970-х благодаря тому, что введение его в клетки незамедлительно приводило к их превращени в опухолевые. Противоречие многоступенатому характеру рака? В 1983 году было показано - нет противоречия. Просто те клетки, которые тогда использовали (это были хорошо известные клеточным биологам клетки мыши NIH3T3 ), уже имели предрасположенность к опухолевой трансформации. А вот если использовать нормальные клетки, скажем так, дикого типа, то ras онкоген неспособен их трансформировать. Клетка сопротивляется. Введение онкогена приводит к раннему синдрому старости (senescence) клеток . Senescence в переводе означает старость. Я бы лучше использовал термин анабиоз. Клетки не умирают, а замирают. Явление senescense известно давно, и я о нем уже упоминал выше. После многочисленных делений клетки в культуре перестают делиться, хотя на протяжении длительного времени после этого они остаются живыми. Какой-то механизм "cчитает" число клеточных делений и прекращает их после определенного количества.

Об апоптозе , как средстве избегать опухолевую трансформацию, мы говорили в предыдущих очерках. В случае апоптоза клетка предпочитает умереть, но не стать раковой. При senescence же она как бы впадает в анабиоз, сохраняя жизнеспособность Говоря более точно, возможно, клетка не полностью останавливает свой цикл, а очень сильно его замедляет. С молекулярной точки зрения процесс впадения в состояние senescense выглядит так. Клетка в ответ на экспрессию онкогена начинает накапливать большие количества двух белков: р53 и р16 .

На рис. 1 приведена схема клеточного цикла . р16 представляет собой известный инибитор циклинзависимых киназ , действующих на стадии G1 клеточного цикла. Эти киназы фосфорилируют ряд белков и, в частности, уже упомянутый RB белок . р53 включает синтез другого инибитора циклинзависимых киназ, р21 . P16 и р21 включают процессы, приводящие клетку в состояние senescence. Чтобы превозмочь эту защиту, этот блок, нужна мутация либо в р53 либо в р16. Инактивация р53 или р16 дает клетке возможность не впадать в анабиоз после определенного числа клеточных циклов. Клетки становятся бессмертными, иммортализованными . Инактивация именно этих генов очень часто наблюдается при различных спонтанных опухолях. Итак, первая мутация, активирующая ras, заставляет клетку защищаться, вторая преодолевает блок. Здесь следует отметить, что клетки, NIH3T3, которые использовали в первых опытах по трансформации ras онкогеном, к счастью для исследователей уже были иммортализованными. Они не давали клетке построить защиту после введения онкогена. Для исследователей это была удача. Она позволила обнаружить трансформацию. Расказанное выше дает пример, как и почему необходима кооперация онкогенов при опухолевом перерождении. Примеры кооперации активации ras и инактивации р53 мы увидим позже, когда будем говорить о раке толстой кишки , как примере многоступенчатости возникновения опухоли.



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9


База данных защищена авторским правом ©grazit.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница