Канцерогенез и современная молекулярная генетика



страница7/9
Дата02.06.2018
Размер0,56 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9

Трансформация злокачественная под действием EBV


В качестве этиологического агента некоторых лимфом В-клеток рассматривается EBV ( de-The et al., 1978 ).

Экспериментальная инфекция EBV растущих B лимфоцитов приводит к клеточной активации и к перманентному росту трансформированных вирусом линий лимфобластоидных клеток (lymphoblastoid cell lines, LCLs ). Куммулятивный эффект всех восьми латентных белков EBV вероятно выражается в конститутивной активации некоторых метаболических путей, имеющих отношение к росту клеток, как это имеет место при транзитной активации В клеток в результате физиологических стимулов.

В клетках биопсии опухоли и в линиях клеток BL на ранних пассажах наблюдается подавление экспрессии всех латентных белков EBV за исключеним EBNA-1 ( Sample et al., 1991 ). Ограниченная экспрессия белков EBV связана в данном случае с тем, что транскрипция вирусного генома происходит с иного промотора, чем обычно. При пассировании в трансформированных клетках начинает происходить синтез остальных вирусных белков (шести ядерных антигенов, EBNA , и двух латентных мембранных белков, LMP ).

Cчитается, что какие-то из белков EBV играют онкогенную роль в В-клетках. Отмечалось, например, что EBNA-2 и LMP вызывают образование трансформационного фенотипа через специфическую активацию клеточных генов ( Wang et al., 1987 ). Показано также, что EBNA-2 является прямым или непрямым трансактиватором мембранного белка CD23 , который вовлечен в трансдукцию сигналов роста В-клеток ( Wang et al., 1991 ). Этот же ген (и возможно еще ген EBNA-5 ) имеет непосредственное отношение к нейтрализации анти-пролиферативного действия альфа- IF в лимфомной линии клеток ( Aman, von Gabain, 1990 ). Можно думать, что иммортализация В-клеток EBV связана с этим эффектом, а IF может играть существенную роль в предотвращении роста дисрегулированных В-клеток.

Еще один белок, синтезируемый EBV - LMP , оказался способным трансформировать фибробласты грызунов в культуре ( Baichwal, Sugden, 1988 ). Мутации в гене EBNA-2 , которые нарушают его способность к трансактивации LMP -1, нарушают также способность этого гена трансформировать лимфоциты ( Cohen et al., 1991 ). Следовательно, трансформирующая и трансактивирующая функции EBNA-2 скорее всего взаимосвязаны.

С помощью трансфекции ДНК в В-клетки человека, показано, что EBV предохраняет клетки от программированной гибели ( апоптоз ) благодаря экспрессии единичного белка - латентного мембранного белка 1, LMP -1 ( Henderson et al., 1991 ). Эффект LMP -1 заключается в увеличении экспрессии клеточного онкогена bcl-2 , который, как известно, блокирует апоптоз ( Hockenberry et al., 1990 ).

Отмечается, что в про-В клетках, трансформированных EBV , имеет место рекомбинация между Sмю-область ю Ig-ген а, расположенной на хромосоме 14, и различными другими хромосомами, которая происходит при размножении этих клеток in vitro ( Altiok et al., 1989 ). Это указывает на широкие возможности транслокаций между хромосомой 14 и другими хромосомами на про-В стадии. Вероятно, только те транслокации, которые дают селективные преимущества, детектируются в конечном итоге. В данной работе авторы не обнаружили участие гена c-myc в транслокации. Однако, как полагают исследователи, условия in vivo и in vitro могут значительно отличаться и in vivo такие преимущества дает транслокация гена c-myc .

Один из продуктов вируса EBV ( ZEBRA ) оказался ДНК-связывающим белком, имеющим частичную гомологию с белком c-Fos . Он связывается в клетках с местами связывания фактора АР-1 и индуцирует литический цикл в В-лимфоцитах. Как оказалось, за счет этих свойств ZEBRA индуцирует онкоген c-fos ( Flemington, Speck, 1990 ). В связи с этим важно отметить, что c-fos индуцируется и геном tax HTLV -1 (см. далее).



Канцерогенез одноступенчатый: общие сведения


В 60-х годах было впервые показано, а затем подтверждено, что трансформированные in vitro вирусом саркомы Рауса ( штаммом Шмидт-Руппин ) ( RSV-SR ) клетки мышей, крыс и хомяков характеризуются необычайно высоким уровнем ТГА и нередко СМА [ Svoboda J., 1964 , Alstrom C.G., 1964 , Obukh J.B. et al, 1969 ]. Позднее v-src-индуцированный канцерогенез , в том числе у млекопитающих, был охарактеризован как исключительный тип неопластического процесса, имеющий в отличие от других типов канцерогенеза не многоступенчатый, а одноступенчатый характер.

Механизм одноступенчатого канцерогенеза до настоящего времени все еще остается неясным [ Varmus H., 1984 ].


Дифференцировка опухлевых клеток: введение


Механизмы регуляции клеточной дифференцировки являются наименее изученным аспектом действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Вероятно, в ближайшие годы эта проблема будет привлекать к себе самое пристальное внимание исследователей.

Нарушения клеточной дифференцировки - характерная черта опухолевых клеток, широко используемая для диагностики новообразований. Особенно ярко она проявляется в гемобластозах , как правило, представляющих собой клоны клеток, как бы "замороженных" на той или иной стадии созревания. Общепринятым является представление, согласно которому меньшая зрелость лейкозных клеток является не следствием дедифференцировки зрелых клеток, претерпевших неопластическую трансформацию, а отражает их происхождение из незрелых клеток, в которых блокированы процессы дальнейшей дифференцировки ( рис. 9 ). Это положение получило весьма веские экспериментальные доказательства: при трансдукции химерного гена PML/RARa (его образование ответственно за развитие острого промиелоцитарного лейкоза , табл. 1 ), как и некоторых других онкогенов (MYC, MYB, v-erbA), незрелые гемопоэтические клетки-реципиенты действительно теряют способность дифференцироваться под воздействием ретиноевой кислоты , специфических цитокинов и других индукторов созревания [ Tenen, ea 1997 , Stunnenberg, ea 1998 , Weston, ea 1998 , Testa, ea 1998 ]. При этом интересно, что экспрессия белка PML/RARa препятствует не только миелоидной дифференцировке, но и мегакариоцитарной дифференцировке, индуцируемой в соответствующих клетках-предшественниках тромбопоэтином [ Testa, ea 1998 ].




Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9


База данных защищена авторским правом ©grazit.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница