Канцерогенез и современная молекулярная генетика



страница8/9
Дата02.06.2018
Размер0,56 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9

Остановки дифференцировки недостаточно, чтобы развился лейкоз


Остановки дифференцировки недостаточно, чтобы развился лейкоз. Об этом свидетельствует, в частности, тот факт, что онкоген v-erbA (кодирует перестроенный ядерный рецептор тиреоидных гормонов, обладающий доминантно-негативным эффектом), связываясь со специфическими респонсивными элементами ряда генов, полностью блокирует образование эритроцитов из эритробластов, но тем не менее не вызывает развитие эритробластоза . Это заболевание возникает лишь в случае одновременной стимуляции пролиферации эритробластов, вызываемой, например, дополнительной экспрессией в них онкогенов, запускающих Ras-Raf-MAP киназные каскады и/или активацию транскрипционных комплексов AP-1 [ Stunnenberg, ea 1998 ].

Блок дифференцировки - не обязательное условие для опухолевого роста, даже в случае лейкозов. Так, хронический миелоидный лейкоз является результатом хромосомной транслокации в незрелой некоммитированной клетке, приводящей к экспрессии в ней химерного белка p210BCR/ABL. Экспрессия этого белка стимулирует пролиферацию и подавляет апоптоз , что ведет к увеличению числа (иногда очень значительному) вполне зрелых миелодных клеток. Интересно, что потомками клетки-родоначальницы лейкоза наряду с миелоидными могут быть и зрелые клетки других рядов дифференцировки, в частности лимфоциты и гистиоциты [ Anastasi, ea 1996 , Anastasi, ea 1998 ].

В то же время следует подчеркнуть, что хронический миелоидный лейкоз течет довольно доброкачественно и приобретает истинно злокачественный характер только тогда, когда в результате дополнительных генетических изменений возникает клон, в котором дифференцировка блокирована (так называемый "бластный криз").

Способность к дифференцировке сохраняется во многих опухолях


Сохранение способности к дифференцировке наблюдается во многих солидных опухолях , причем в отличие от лейкозов созревание клеток не препятствует приобретению злокачественного фенотипа. Примерами этого могут служить плоскоклеточные ороговевающие раки кожи и высокодифференцированные аденокарциномы толстой кишки , происходящие, вероятно, либо из так называемых " амплифицирующих" клеток , либо из коммитированных незрелых клеток [ Watt, ea 1998 ].

Следует подчеркнуть, что происхождение из незрелых клеток не противоречит представлению о том, что опухолевые клетки в ходе прогрессии могут претерпевать определенную дедифференцировку, утрачивая в первую очередь те дифференцировочные маркеры, отсутствие которых придает клеткам селективные преимущества (рецепторы стероидных гормонов в раках молочной железы и др.). С другой стороны, как справедливо отмечают Г.И.Абелев и С.Селл [ Abelev, ea 1999 ], полной потери признаков тканевой принадлежности в опухолях практически никогда не наблюдается, что может объясняться тканеспецифичным характером экспрессии некоторых из онкогенов или других генов, функционирование которых необходимо для поддержания неопластической трансформации.


Активация антионкогенов может индуцировать дифференцировку


Экспрессия онкогенов способна блокировать процессы дифференцировки, то активация опухолевых супрессоров, наоборот, может индуцировать созревание клеток. Так, описана зависимость интенсивности B-клеточной, эритроидной, энтероцитарной, эпидермальной, мышечной и ряда других дифференцировок от активности р53 [ Rotter, ea 1994 , Райхлин ea 1995 , Kremenetskaya, ea 1997 , Shick, ea 1997 ], p21WAF1 [ Steinman, ea 1994 , Tron, ea 1996 , Gartel, ea 1996 , Mugita, ea 1999 ] и pRb [ Stiegler, ea 1998 ]. Предполагается, что стимуляция супрессорными белками дифференцировки связана в первую очередь с их способностью вызывать остановку клеточного цикла в G0/G1 , что является необходимым условием для созревания многих типов клеток [ Alani, ea 1998 ].

Впрочем, не исключена вовлеченность и каких-то дополнительных механизмов. Так, р53 как транскрипционный фактор может активировать экспрессию генов, продукты которых входят в набор той или иной специфической дифференцировки.


Действие онкогенов на дифференцировку и пролиферацию


Можно было бы предположить, что действие онкогенов на дифференцировку также в основном связано с изменениями регуляции клеточной пролиферации. Однако вызываемые ими эффекты не столь однозначны. Во-первых, необходимо отметить, что они сильно зависят от тканевой принадлежности клеток. Так, известно, что активированный Ras или Myc стимулируют пролиферацию и вызывают блок дифференцировки во многих типах клеток. Однако их экспрессия в монобластах ведет к ингибированию размножения и стимуляции перехода в моноциты [ Maher, ea 1996 ].

Конститутивная экспрессия Myc промотирует у трансгенных животных и терминальную дифференцировку кератиноцитов, стимулируя деление и переход стволовых клеток в " амплифицирующие " [ Watt, ea 1998 ].

Во-вторых, механизмы действия онкогенов на дифференцировку не исчерпываются, очевидно, их влиянием на пролиферацию. Например, Spi1 (PU.1) - член семейства транскрипционных факторов Ets - принадлежит к категории так называемых "генов-властителей" (" master genes ") дифференцировки, регулирующих активность большого набора генов, детерминирующих коммитирование и дальнейшее созревание клеток в том или ином направлении. Активность Spi1, ответственная кстати, и за активацию супрессора пролиферации p21WAF1 при действии различных дифференцировочных стимулов [ Nakano, ea 1997 ], предопределяет миелоидную дифференцировку клеток , а извращение функции этого белка в некоммитированных гемопоэтических клетках приводит к развитию эритролейкозов [ Tenen, ea 1997 ].

Лейкозогенное действие онкобелков Myb , вызывающих блок дифференцировки в незрелых миелоидных клетках , связано, по- видимому, с разобщением механизмов регуляции пролиферации клеток и экспрессии в них группы дифференцировочных белков. Продукт протоонкогена MYB, являясь транскрипционным фактором, непосредственно активирует транскрипцию гена миелопероксидазы , гена эластазы нейтрофилов , гена CD34 , гена CD13 и т.д. [ Tenen, ea 1997 , Weston, ea 1998 ].

Однако его онкогенные производные в результате перестроек утрачивают такую функцию, сохраняя при этом антиапоптотические активности (белок с-Myb трансактивирует ген BCL2 ) и способность промотировать вход в S-фазу [ Weston, ea 1998 ].



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9


База данных защищена авторским правом ©grazit.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница