Роль генетического скрининга в профилактике, диагностике и лечении рака яичников 14. 00. 14 онкология



страница1/3
Дата07.07.2017
Размер1,44 Mb.
  1   2   3



На правах рукописи
ПОРХАНОВА

Наталья Владимировна



РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО СКРИНИНГА В ПРОФИЛАКТИКЕ,

ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РАКА ЯИЧНИКОВ
14.00.14 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ


диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону

2009


РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В КУБАНСКОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ МЕДИЦИНСКОМ УНИВЕРСИТЕТЕ И В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

«КРАСНОДАРСКИЙ КРАЕВОЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР» ДЕПАРТАМЕНТА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ

Научный консультант: - доктор медицинских наук,

профессор Е.Н. Имянитов




Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор Л.А. Ашрафян


- доктор биологических наук,

профессор Н.В.Чердынцева

- доктор медицинских наук,

профессор Л.Ю. Голотина




Ведущая организация: - ГУ Российский онкологический

научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН


Защита диссертации состоится «____» __________ 2009 г. в_____ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан «____» __________ 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций,

член-корреспондент РАМН, профессор Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Рак яичников занимает третье место в структуре онкологической заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируется более 165 тысяч новых случаев рака яичников и более 101000 смертей от прогрессирования этой патологии. Индивидуальный риск рака яичников составляет примерно 1,6%. Пик заболеваемости отмечается между 60-70 годами и составляет примерно 65 случаев на 100000 женского населения в год, тогда как до 40 лет этот показатель почти в 5 раз ниже (Ozols R.F. et al., 2005). Усредненные показатели заболеваемости, учитывающие женщин всех возрастов, несколько превышают 10 случаев рака яичников на 100000 женщин в год (в странах Северной Европы – 12,7; в Западной Европе – 11,6; в Северной Америке – 11,2; в Восточной Европе – 10,0). Наименьшие показатели заболеваемости раком яичников наблюдаются в странах Азии и Северной Африки (Daly M.B., 2003).

В большинстве индустриальных стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди опухолей женской репродуктивной системы, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных раком яичников в течение года после постановки диагноза составляет около 35%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, трехлетняя выживаемость больных раком яичников лишь немного превышает 40%. За последнее десятилетие 5-летняя выживаемость в Европе увеличилась на 3% (с 32 до 35%), а в США – на 4% (с 36 до 40%). Подобная положительная тенденция объясняется не только улучшением диагностики, но и применением эффективной химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака яичников. Возраст больных является не только статистическим, но и прогностическим параметром: 5-летняя выживаемость больных, заболевших в возрасте 15-29 лет, равна 77,8%, 30-39 лет – 71,1%, 40-49 лет – 57,4%, 50-59 лет – 47,5%, в 60-69 лет – 41,5%; в 70-79 лет – 34,1% [Аксель Е.М., Козаченко В.П., 2001; Black R.J. et al., 1997; Heintz A.P.M. et ai., 2000].

Среди всех злокачественных новообразований у женщин России рак яичников по частоте занимает седьмое место и составляет 4-6% от всей онкологической заболеваемости. Каждый год в стране отмечается 11000 новых случаев рака яичников, а количество больных, находящихся под наблюдением, приближается к 80000. Средний возраст заболевших - 59 лет, средний возраст умерших от рака яичников - 64 года. Пик заболеваемости приходится на возраст 65-69 лет, то есть преимущественно неорганизованную, социально незащищенную часть населения, нуждающуюся в реализации доступных, но высокоэффективных программ по раннему выявлению и лечению данного заболевания. Отмечается ежегодный прирост заболеваемости раком яичников, достигающий 4% в год. В структуре смертности от онкогинекологических заболеваний на рак яичников приходится 49-56% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006).

Предположения о роли наследственности в патогенезе рака яичников стали появляться много десятилетий назад. Многочисленные клинические наблюдения, а также работы эпидемиологов установили, что рак яичников часто ассоциирован с другим заболеванием женской репродуктивной системы – раком молочной железы (РМЖ). В середине 1990-х гг. были идентифицированы первые гены, мутации в которых ассоциированы с резким увеличением индивидуального риска рака молочной железы и/или рака яичников; эти гены получили название BRCA1 и BRCA2. Интересно, что в некоторых регионах мира, в том числе и в Российской Федерации, значительно выражен так называемый эффект предшественника (“founder” эффект). Это позволяет в значительной мере упростить процедуру ДНК-тестирования упомянутых генов, ограничив лабораторный анализ лишь несколькими ПЦР - тестами (Sokolenko et al., 2007). В начале нынешнего десятилетия была установлена причастность к возникновению РМЖ других генов, участвующих в поддержании стабильности генома – CHEK2 и NBS1. Вклад мутаций этих генов в формирование предрасположенности к РЯ остаётся неизвестным (Имянитов Е.Н., Хансон К.П. 2007; Имянитов Е.Н., 2008).

Имеющиеся на сегодняшний день оригинальные организационные формы для повышения выявляемости рака яичников основаны на принципе самоорганизации групп риска по психологическому признаку (Сидоренко Ю.С., 2002). Разработанные методы успешно применяются в Ростовской области в течение последних 20 лет. Однако, обобщающего исследования, позволяющего определить возможности этих принципов диагностики рака яичников в совокупности с накопленными знаниями в области фундаментальной онкологии, до сих пор проведено не было.

Все вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.



Цель работы

Проанализировать причастность мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 и NBS1 в формировании наследственной предрасположенности к раку яичников у жительниц Южных регионов Российской Федерации, а также разработать принципы генетического обследований пациенток с раком яичников и их родственниц.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сформировать репрезентативную выборку пациенток с раком яичников, проживающих на территории южных регионов Российской Федерации.

2. Протестировать ДНК этих пациенток на предмет присутствия «повторяющихся» мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 и NBS1 (BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA1 300T>G, BRCA2 6174delT, CHEK2 1100delC, CHEK2 IVS2+1G>A, NBS1 657del5).

3. Оценить причастность мутаций в перечисленных генах к заболеваемости рака яичников у жительниц юга России.



  1. Проанализировать ассоциации между присутствием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 и NBS1 и основными клиническими характеристиками рака яичников (стадия заболевания, гистологический тип опухоли, ответ на лечение, прогноз).

  2. Произвести генетическое обследование родственниц пациенток, у которых выявлена мутация в генах предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников.

  3. Сформулировать принципы ранней диагностики и профилактики онкологических заболеваний у женщин, подверженных высокому наследственному риску онкологических заболеваний молочной железы и яичника.

Научная новизна

1. Впервые в данной работе открывается новое направление в клинической онкологии. В частности, в исследовании продемонстрирована исключительно высокая частота мутаций в гене BRCA1 в случайной выборке больных раком яичников.

2. Впервые установлена нецелесообразность систематического анализа статуса генов CHEK2 и NBS1 у больных раком яичников.

3. Впервые в мире выявлен случай сочетанной гетерозиготности по генам BRCA1 и NBS1, что указывает на жизнеспособность подобных генотипов. В целом, результаты работы указывают на целесообразность включения BRCA1-тестирования в стандарты обследования больных с раком яичников.

4. Впервые предложен генетический скрининг здоровых родственниц пациентов, сформирован генетический канцер-регистр, позволяющий своевременно осуществлять профилактические и лечебные мероприятия в группах повышенного генетического риска.

Практическая значимость работы

В рамках настоящего исследования апробирован и внедрен ДНК-тест, позволяющий выявлять наследственные формы рака яичников. Результаты работы свидетельствуют о целесообразности включения анализа «повторяющихся» мутаций в гене BRCA1 в стандарты обследования пациенток с раком яичников.



Основные положения, выносимые на защиту

  1. Необходимость внесения ДНК тестирования в алгоритм обследования больных спорадическим раком яичников.

2. ДНК-тестирование здоровых родственниц пациенток – эффективная в современных социально-экономических условиях организационная форма генетического скрининга.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Основные результаты работы внедрены в практику ГУЗ Краснодарского краевого клинического онкологического диспансера и медико-генетическую лабораторию Краевой клинической больницы.



Апробация диссертации состоялась 24 сентября 2008 года на совместном заседании кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии Кубанского государственного медицинского университета (г. Краснодар), отделения оперативной онкогинекологии и отделения онкомаммологии ГУЗ Краснодарского краевого клинического онкологического диспансера. Материалы исследования представлены на XI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2007) и Международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 13 печатных работах.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 229 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 336 источников, из которых 79 отечественных и 257 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 36 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала, методов исследования и лечения

Клиническая характеристика больных: В исследование было включено 453 пациентки, проходивших лечение в Краевом клиническом онкологическом диспансере г. Краснодара за период с 2001 по 2008 гг., по поводу рака яичников. У 196 женщин был диагностирован серозный рак яичников, у 152 - муцинозный рак, у 104 - эндометриоидный рак и 1 – светлоклеточный рак яичников. Средний возраст пациенток составил 55 лет (интервал: 25-72 года).

Отягощенный семейный онкологический анамнез I-II степени родства отмечен у 3 (0,66%) больных; органоспецифический синдром рака яичников (Линч I) диагностирован у 3 (0,66 %) пациенток, синдром семейного рака (Линч II) – у 1 (0,22%) , у 1 (0,22%), больной рак яичников ассоциировался с другими злокачественными опухолями органов женской репродуктивной системы (молочная железа, эндометрий). В дальнейшем эти 8 пациенток были исключены из ДНК-тестирования, так как нами рассматривались только спорадические формы рака яичников.



Оценка непосредственных и отдаленных результатов лечения проводилась в соответствии с критериями ВОЗ, EORTC и RECIST (Горбунова В.А. и соавт., 2001)

В процессе лечения больных раком яичников и последующего их динамического наблюдения проводилось рутинное обследование, а также осуществлялся ультразвуковой мониторинг, определялся уровень опухолевого маркера СА-125.



Сонографическое исследование проводилось на ультразвуковом сканере HDI 1500 (ATL/USA) трансабдоминальным (ТА) и трансвагинальным (ТВ) доступами визуализации с применением триплексного режима цветового допплеровского картирования (ЦДК) и энергетического кодирования (ЭДК) в стандартизованных параметрах настройки аппарата.

Карбогидратный антиген СА-125 определяли в сыворотке крови радиоиммунным методом с помощью тест-наборов фирмы СIS BIO International (Франция). Референтный интервал – 0-35 U/ml.



Методики морфологического исследования. Морфологические исследования удаленных раковых опухолей яичников осуществляли по общепринятым методикам.

Ткань фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин.

Морфологическую оценку площадей паренхимы, стромы, некроза, количества дистрофически измененных клеток и митотической активности проводили на измерительном комплексе «САГА».

Ультраструктуру раковых опухолей яичника изучали на электронном микроскопе ПЭМ-100.



Выделение ДНК. Материалом для исследования служили архивные патоморфологические препараты, полученные из удалённых в ходе операции опухолевых тканей пациенток. Выделение ДНК производилось посредством стандартного протокола [Imyanitov E.N. et al., 2006]. При помощи микротома были получены секции толщиной 20 мкм, которые депарафинизировались посредством инкубации в трех сменах ксилола по 500 мл при температуре 37оС. Длительность инкубации в каждой смене ксилола составляла 20 минут. Частичную, регидратацию тканей осуществляли инкубацией по 10 минут в 3 сменах этанола (96%, затем 80% и 70% - по 500 мкл) при комнатной температуре. После удаления этанола секции подсушивали на воздухе и помещали в 200 мкл лизирующего раствора (10mM Трис-HCl, pH=8,3; 1 mM EDTA; 2% Тритон Х-100, протеиназы К – до 500 мкг/мл). Лизис проводился при 60оС, в течение 12-24 часов, после чего образцы инкубировались 10 минут при 95оС с целью полной инактивации протеиназы К. Полученный лизат, десятикратно разводили бидистиллированной водой.

Детекция повторяющихся мутаций. Для детекции повторяющихся мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 и NBS1 были отобраны аллели, представленные в работе Sokolenko et al., 2007: BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA1 300T>C, BRCA2 6174delT, CHEK2 1100delC, CHEK2 IVS2+1G>A и NBS1 657del5. Анализ первых 7 мутаций осуществлялся методом аллель - специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (iCycler iQ Real Time Detection System (Bio-Rad)) с использованием красителя SYBR Green I. (рис. 1). Делеции NBS1 657del5 детектировались при помощи обычной ПЦР с последующим электрофоретическим разделением фрагментов в полиакриламидном геле (рис. 2.). Последовательности праймеров, применяемых для ДНК-анализа, указаны в таблице 1.

Таблица 1



Последовательности олигонуклеотидов, использованных в ПЦР


Мутация

Олигонуклеотид

Последовательность

Длина фрагмента

BRCA1 5382insC

common

5’AGAACCTGTGTGAAAGTATCTAGCACTG-3’

168 п.о.

wt

5’-AAGCGAGCAAGAGAATTCCAG-3’

mut

5’-AGCGAGCAAGAGAATTCCCA-3’

BRCA1 4153delA

common

5’–GACTGCAAATACAAACACCCA - 3’

134 п.о.

wt

5’-AGCCCGTTCCTCTTTCTTC – 3’

mut

5’-AGCCCGTTCCTCTTTCTCA – 3’

BRCA1

185delAG


common

5’CAGTTAAGGAAATCAGCAATTACAATAGC -3’

173 п.о.

wt

5’-GCTATGCAGAAAATCTTAGAGTGTCC -3’

mut

5’-ATGCTATGCAGAAAATCTTAGTGTCC -3’

BRCA1

300T>G


common

5’-ATTATCTTTTCATGGCTATTTG-3’

158 п.о.

wt

5’- TATATCATTCTTACATAAAGGAA-3’

mut

5’- TATATCATTCTTACATAAAGGAC -3’

BRCA2 6174delT

common

5’CATAACCAAAATATGTCTGGATTGGAG-3’

wt: 175 п.о.

mut: 168 п.о.



wt

5’-CTGATACCTGGACAGATTTTCCAC-3’

mut

5’-CCTGGACAGATTTTCCCTTGC-3’

CHEK2 1100delC

common

5’-CTGATCTAGCCTACGTGTCT-3’

120 п.о.

wt

5’-TTGGAGTGCCCAAAATCAGT-3’

mut

5’-CTTGGAGTGCCCAAAATCAT-3’

CHEK2 IVS2+1G>A

common

5’-CAGACTTTGAATAGCAGAGA-3’

114 п.о.

wt

5’-ACACTTTCGGATTTTCAGGG-3’

mut

5’-ACACTTTCGGATTTTCAGGA-3’

NBS1 657del5

forward

5’-TGATCTGTCAGGACGGCAG-3'

wt: 82 п.о.

mut: 77 п.о.









reverse

5’-CATAATTACCTGTTTGGCATTC-3'

ПЦР реакции выполнялись в стандартных условиях: 10 мкл ПЦР - смеси включали 1 мкл тканевого лизата (примерно 50 нг геномной ДНК), 1 ед Taq-полимеразы для «горячего старта», однократный ПЦР буфер (pH 8.3), 1.5 мМ MgCl2, 200 мкМ дНТФ, 0.5 мМ каждого олигонуклеотида и 0.5-кратный SYBR Green I. ПЦР начиналась с активации полимеразы посредством инкубирования смеси при 950C в течение 10 минут. Амплификация выполнялась в течение 50 циклов (денатурация – при 950C в течение 35 сек., гибридизация олигонуклеотидов – от 600C до 650C для различных праймеров в течение 1 мин, элонгация – при 720 C в течение 1 мин), после активации полимеразы при 950 C в течение 10 минут. Каждый сет амплификации включал контрольные образцы с гомо- и гетерозиготными образцами, а также негативный контроль. Для контроля специфичности фрагментов использовался анализ кривых плавления.





Рис. 1. Детекция мутации BRCA1 5382insC посредством аллель-специфической ПЦР.

Слева – нормальный генотип; справа – гетерозиготная носительница мутации BRCA1 5382insC. Сверху – результаты анализа ДНК методом аллель - специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (iCycler iQ Real Time Detection System (Bio-Rad) с использованием красителя SYBR Green I. Снизу – контроль специфичности реакции посредством гель - электрофореза.



Рис. 2. Анализ мутаций NBS1 657del5 методом гель-электрофореза.

Дорожки 1-3 – нормальная ДНК; дорожка 4 – гетерозиготная носительница мутации NBS1 657del5.



Результаты исследования
Лечение рака яичников (собственные материалы исследования). В настоящее время остается проблематичным вопрос о значении традиционных клинико-морфологических факторов прогноза у больных РЯ. Остается несомненным, что стадия заболевания является ведущим фактором, на основании которого вырабатывается план как диагностических, так и лечебных мероприятий. В нашем исследовании пятилетняя выживаемость при I стадии среди пациенток молодого возраста составила 77,9±8,3%, среднего возраста 71,7±6,9%, и 70,3±8,6% среди больных пожилого возраста. При изучении влияния морфологической структуры опухоли на отдаленные результаты лечения больных с I стадией заболевания, нами были получены следующие результаты: общая пятилетняя выживаемость больных с серозным раком яичников (n=14) составила 63,4 ± 6,9%, что достоверно меньше по сравнению с данными показателями у больных с эндометриоидной аденокарциномой (n=7) – 87,9±4,9% и у больных с муцинозной аденокарциномой (n=9) – 91,8±7,3%, (р=0.01). Таким образом, морфологическое строение опухоли имеет прогностическое значение при начальных стадиях заболевания, в то время как при III-IV стадиях, когда опухолевый процесс диссеменирован с поражением брюшиной, а зачастую и плевральных полостей, этот факт имеет второстепенное значение: общая выживаемость у пациенток с серозной аденкарциномой III стадии 14,9±4,8%, с эндометриоидной 29,5±8,8% и 20,7±7,3%. с муцинозной аденокарциномой. Медиана общей выживаемости III стадии – при серозной аденокарциноме 29,6±3,2мес., при эндометриоидном гистологическом типе опухоли 37,1±9,7мес., при муцинозной аденокарциноме 32,8±9,6 мес.

Возрастной фактор по нашим наблюдениям при начальных стадиях заболевания не имеет особой прогностической значимости. Данный факт мы объясняем возможностью выполнить радикальный объем хирургического вмешательства при I-II стадиях заболевания. В тоже время хирургическое лечение III-IV стадий заболевания диктует необходимость проведения «агрессивных» вмешательств (комбинированные операции), которые не всегда возможны из-за наличия тяжелых сопутствующих патологий у пациенток пожилого возраста. С другой стороны, наличие массивных остаточных опухолевых образований диктует необходимость проведения большого количества курсов химиотерапии, что также не всегда возможно из-за токсичности последней и наличия сопутствующих экстрагенитальных заболеваний. Показатели общей выживаемости IV стадии в группе до 45 лет – 28,9±8,3%, медиана выживаемости -23,5±2,9 мес.; у пациенток 45-59 лет данные показатели составили – 22,7±6,4% и 21,7±5,1 мес., а у больных 60-75 лет - 7,1 ±3,5% и 20,3±6,2 мес., соответственно.

Наше исследование подтвердило факт отсутствия достоверных различий в течении заболевания в зависимости от степени дифференцировки опухоли, у больных с распространенными формами РЯ. Медиана общей выживаемости при III стадии заболевания и низкой степени дифференцировки 31,6±1,9 мес., умеренной дифференцировки 32,3±2,1 мес., высокодифференцированной 35,5±5,3 мес. Медиана общей выживаемости у аналогичных групп больных IV стадии заболевания составила-21,9±6,8 мес., 19,8±7,3 мес. и 20,3 ±5,1 мес. Данный факт объясняется тем, что в больших опухолях существуют клетки с различной степенью дифференцировки: от доброкачественных - до низкодифференцированных злокачественных.

С другой стороны, при ранних стадиях заболевания основная масса опухолей мономорфна и представлена, в основном, клетками одной из трех степеней дифференцировки.

Касаясь вопроса терапии ранних стадий РЯ, необходимо отметить, что оптимальным следует считать тактику, включающую радикальную операцию и последующую послеоперационную полихимиотерапию с применением препаратов платины.

Значительно больше проблем возникает перед клиницистами при лечении больных с распространенными стадиями заболевания. Не вызывает никаких сомнений, необходимость применения комбинированных или комплексных лечебных мероприятий при первичном лечении этих больных. Эпителиальные опухоли яичников относятся к умеренно - чувствительным к лекарственному лечению и для повышения эффективности их терапии, необходимо сочетание различных лечебных мероприятий.

В нашей работе показано, что ведущая роль по прежнему принадлежит хирургическому лечению и в первую очередь циторедуктивной операции. Наше стремление к «агрессивной хирургии» распространенного РЯ объясняется следующим образом:

1) неэффективность фармакологических препаратов снимается удалением основной массы опухоли со слабым кровотоком;

2) эффективность химиопрепаратов связана с высокой митотической активностью малых опухолей;

3) наименьшие остаточные опухоли требуют меньшего количества курсов химиотерапии, в то время как при больших массивах повышается вероятность резистентных форм;

4) удаление основных масс опухоли приводит к относительной нормализации иммунной системы пациентки;

5) удаляются по возможности фенотипически резистентные опухолевые клетки.

Наша работа еще раз подтвердила, что достоверным фактором прогноза заболевания является размер остаточной опухоли после выполнения хирургического вмешательства. Так при III стадии заболевания медиана выживаемости при размере остаточной опухоли менее 2 см -19,4±1,5 мес., а при размере > 2 см - 10,9±2,4 мес. (р<0.05). Аналогичным образом выглядела медиана выживаемости при IV стадии заболевания – остаточная опухоль до 2 см – 20,1 ±3,6 мес., а у пациентов с остаточной опухолью более 2см -12,4±4,1 мес.

На втором этапе лечения всем больным проводилась адьювантная химиотерапия. В нашем исследовании мы целенаправленно включили группу из 29 пациенток, которым проводилось лекарственное лечение без применения препаратов платины.

У больных при начальных стадиях заболевания отмечен полный эффект от лечения с применением производных препаратов платины. В тоже время при III – IV стадии общая эффективность достоверно выше в группе пациенток, получавших лечение по схеме: платина + таксаны.

В заключение данного раздела следует отметить, что результаты терапии РЯ, а также клинико-морфологические факторы прогноза течения заболевания у пациенток Южного федерального округа, мало чем отличаются от общероссийских показателей. Невзирая на успехи в ранней диагностике, совершенствование хирургической техники, внедрение в практику новых химиотерапевтических агентов с учетом макро - и микроморфологических характеристик опухоли, отдаленные результаты лечения РЯ за последние двадцать лет остаются крайне неутешительными.

Решению этой проблемы может способствовать самая молодая отрасль онкологии - клиническая онкогинетика. Эта дисциплина, совмещающая две специальности - клиническую онкологию и генетику, уже по своему предназначению призвана интегрировать теоретические и прикладные достижения биологии и медицины, направляя их на профилактику рака.

Клиническое значение ДНК-тестирования больных раком яичников. Нами было подвергнуты ДНК тестированию 188 пациенток Южного федерального округа с диагнозом рак яичников, получавших терапию в гинекологическом отделении КОД в период с 2001 по 2008 год. Материалом исследования служили гистологические препараты больных, получавших комбинированное лечение (оперативное лечение + химиотерапия) в гинекологическом отделении КОД. Все гистологические препараты были пересмотрены в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова г. Санкт-Петербург

Анализ выполнялся в НИИ онкологи им. Н.Н. Петрова г. Санкт-Петербург методом аллель специфической полимеразной цепной реакции.



Встречаемость мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 и NBS1 у больных раком яичника. Результаты анализа мутаций BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA1 300T>C, BRCA2 6174delT, CHEK2 1100delC, CHEK2 IVS2+1G>A и NBS1 657del5 у больных РЯ представлены в табл. 2. Примечательно, что доминирующим наследственным дефектом было присутствие аллеля BRCA1 5382insC: гетерозигтность по данному варианту была выявлена у 36 (19,1%). У одной больной наблюдалась мутация BRCA1 4153delA. Помимо этого, в одном образце ДНК была выявлена мутация NBS1 657del5; примечательно, что у этой же пациентки присутствовала другая мутация в гене наследственного ракового синдрома - BRCA1 5382insC. Сочетанное присутствие мутаций в генах BRCA1 и NBS1 выявлено впервые в мире и указывает на жизнеспособность «двойных» гетерозигот по данным аллелям. В исследованной выборке отсутствовали «повторяющиеся» мутации в генах BRCA2 (BRCA2 6174delT) и CHEK2 (CHEK2 1100delC и CHEK2 IVS2+1G>A).

Таблица 2




Поделитесь с Вашими друзьями:
  1   2   3


База данных защищена авторским правом ©grazit.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница