Министерство здравоохранения россии


Внедрение лапароскопии в хирургическое стадирование местно – распространённых форм рака шейки матки



страница5/14
Дата18.10.2016
Размер2.8 Mb.
ТипДиссертация
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14

1.6. Внедрение лапароскопии в хирургическое стадирование местно – распространённых форм рака шейки матки
Выполнение комбинированного лечения при местно – распространённом РШМ на основании часто ошибочных данных клинического стадирования, способствующих применению нередко неоправданно расширенных полей облучения и, как следствие, приводящим к тяжелым лучевым осложнениям также побудило онкологов прибегнуть к хирургическому стадированию перед началом специализированного лечения [96].

Панорамная забрюшинная пельвиоскопия впервые была применена в онкогинекологии в 1987 году для оценки тазовых лимфатических узлов с целью хирургического стадирования у больных РШМ [Dargent D., 2000, May, France].

Разочарование хирургов в диагностических возможностях методов лучевой терапии вынуждало обращаться к инвазивным методам диагностики.

Хирургическое стадирование по сравнению с клиническим повсеместно признавалось более точным, позволяющим индивидуализировать терапию. Расхождения выявлялись по данным разных авторов в 34 - 39% случаев [66, 236, 227].

При РШМ появляется возможность обнаружения отдаленных метастазов, удаления придатков при их воспалении для проведения курса лучевой терапии. Averette Hervy E. et al.(1987, USA) при Ib – IIA стадиях рекомендовали выполнение парааортальной лимфаденэктомии, при морфологически интактных лимфатических узлах – радикальную гистерэктомию, при метастатическом поражении парааортальных лимфатических узлов – скаленную биопсию; при II – III стадиях – оправдана лучевая терапия [66].

При выявлении изменённых парааортальных лимфатических узлов с последующим их вовлечением в поля облучения, прослеживается более продолжительная выживаемость, чем у пациенток не получавших данную лучевую терапию [261].

С 1992 года – все онкогинекологические операции классических объёмов начали выполнять лапароскопическим доступом. Но, по мнению Dargent D. (2000, May, France), эта эволюция не является безопасной, в интересах пациенток – комбинация лапароскопического и влагалищного доступов.

На мультидисциплинарном симпозиуме в Санремо (10-13октября, 1993) G.Pescetto в докладе о развитии диагностических методик в онкогинекологии отметил о имеющихся на тот момент клинических рекомендациях применения лапароскопии с целью выявления состояния парааортальных и тазовых лимфатических узлов при РШМ [219].

В рамках современных тенденций 90- х годов для пациенток с локализованными формами РШМ, по уточнению Hatch Kenneth D. et al. (1995, University of Arizona, Tucson, USA), являлось выполнение радикальной влагалищной гистерэктомии по Шаута после лапароскопического этапа – тазовой и парааортальной лимфаденэктомии [143, 184].

Morgan D.J. et al. (2007) провели сравнительную оценку результатов лапароскопически ассистированной радикальной влагалищной гистерэктомии с абдоминальной гистерэктомией у пациенток, оперировавшихся по поводу РШМ. Авторы считают, что выполнение лапароскопии в данном контексте оправдано, поскольку исход, с точки зрения осложнений, безрецидивной выживаемости и экономических факторов, превалировал над более длительным по времени и более травматичным хирургическим вмешательством в традиционным доступе [202].

Аналогичное рандомизированное исследование проведено в 2010 году Naik R. et al. (Великобритания) с оценкой интра- и послеоперационных результатов у 15 пациенток, подвергшихся лапароскопически ассистированной радикальной влагалищной гистерэктомии и радикальной абдоминальной гистерэктомии по поводу РШМ. Медиана продолжительности операции составила 180 и 130 минут, кровопотеря – 400 и 1000мл соответственно. Недостатком влагалищного доступа явился меньший радикализм в отношении влагалищной «манжетки», связочного аппарата, поэтому подобный вариант хирургического вмешательства применим при минимальных размерах и распространении опухоли [205].

Интересны комментарии по этому вопросу одного из наиболее активных продвиженцев эндовидеохирургии в рутинную хирургическую практику Daniel D. Dargent (1993), высказывавшегося о целесообразности применения лапароскопической лимфаденэктомии лишь в случае фактического риска поражения лимфатических узлов, когда при установлении интактности может следовать менее агрессивное лечение. [Dargent D.Daniel,1993, Jun.].

Hatch Kenneth D. утверждал, что при лапароскопическом хирургическом стадировании выполнение тазовой и парааортальной лимфаденэктомии целесообразно при раке тела матки, при РШМ – актуальность парааортальной лимфаденэктомии спорна [Hatch Kenneth D., 1995, Vol.75(10)].

Alain Gerbaulet (1999) сомневался в целесообразности применения лапароскопической методики в ситуации аденокарциномы шейки матки, связывая с возможным отрицательным влиянием на прогноз [128].

Васильев С.А. и McConigle K.F. (California, USA), одни из первых исследователей лапароскопической тазовой и парааортальной лимфаденэктомии считали, что экстраперитонеальная методика является более привлекательной по сравнению с трансперитонеальной, поскольку оказывается более быстрой и менее травматичной в отношении интраоперационной электротравмы кишечника или сосудов, послеоперационной кишечной непроходимости, отсутствия формирования внутрибрюшной адгезии. К основным недостаткам забрюшинного доступа относили высокую частоту возникновения лимфоцеле, требующих повторного хирургического вмешательства с целью марсупиализации [265].

Kadar N. (1995, USA) анализируя имевшиеся в период времени выхода его публикации данные, сообщил о практически одновременно разрабатывающемся системном подходе к лапароскопически управляемым операциям в онкогинекологии, произошедшем примерно в 1990 году в нескольких клиниках Франции и США. На основании этого высказывает мнение об одинаково убедительной эффективности тазовой и парааортальной лимфаденэктомии лапароскопическим и лапаротомным доступом, ссылаясь на данные фотодокументации и количество удалённых лимфатических узлов [162].

Мнение хирургов разных стран относительно адекватности объёма лимфодиссекции при РШМ отличалось кардинально.

По сводным литературным данным, большинство хирургов при обнаружении распространения метастатического процесса на поясничные лимфатические узлы отказывается от выполнения расширенной экстирпации. Удаление метастазов в этой области оправдано при отсутствии других определимых отдалённых метастазов и в молодом возрасте больной. Прогноз в этих случаях отягощён, но не безнадёжен [9].

Denis Querleu, Eric Leblanc, Bernard Castelain (1991, Франция) привели результаты по 39 пациенткам IA (n=9), IIA (n=7), IIB (n=13) стадий РШМ, которым выполнялась лапароскопическая тазовая лимфаденэктомия после получения отрицательных данных цитологического исследования биоптата тазовых лимфатических узлов, выполненной под контролем КТ. Удалялись лимфоузлы первого порядка, поскольку по мнению авторов, риск возникновения «скачущих» метастазов в лимфатические узлы при раннем РШМ невелик. Чувствительность и специфичность лапароскопии составила 100%, так как ни в одном случае при последующей лапаротомии не было выявлено ошибки в обнаружении метастазов при предшествовавшей малоинвазивной операции [225].

Durand J.C. (Франция) в 1992 году высказывался о том, что учитывая характер метастазирования при РШМ – возможность возникновения изолированных метастазов в лимфатических узлах пояснично – аортальной группы в 1 – 2% наблюдений, признаётся целесообразным удаление лимфатических узлов наружной подвздошной группы с расширением обследования лимфоузлов общей подвздошной и пояснично – аортальной зон. При выявлении метастазов в наружной подвздошной группе их удаляют совместно с лимфоузлами общей подвздошной группы, также осуществляют биопсию пояснично – аортальных лимфоузлов [105].

В 2000 году Daniel Dargent et al. (France) сообщили о проведённой серии лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий до уровня левой почечной вены в период с июля 1992 по ноябрь 1998 года 44 пациенткам по поводу РШМ с применением различных методик: трансперитонеальной (n=9) – 20% случаев, двусторонней экстраперитонеальной (n=14) – 32% и левосторонней экстраперитонеальной (n=21) - 48% случаев. Временной показатель хирургических вмешательств составил: 160 минут, 153 ± 22, 119 ± 14 минут соответственно. Статистически значимых отличий в количестве удалённых лимфатических узлов не выявлено.

Fowler J.M. et al. в публикации от 1993 года представил отчёт кафедры акушерства и женских болезней университета Миннесоты (Миннеаполис, США) о серии выполненных лапароскопических тазовых и парааортальных лимфаденэктомий с целью хирургического стадирования у 12 пациенток по поводу РШМ. Учитывая полученный опыт данных операций на животных, разработанная на свиной модели техника применена к людям. Объём выполненных лимфодиссекций расценен как достаточный. Среднее количество удалённых лимфатических узлов 23,5 (диапазон 7-33). В двух случаях лимфоузлы оказались позитивными. После проведённых первых 6 операций хронологический порядок лимфодиссекции был определён; характеристики манипуляционной хирургической техники, объёма удаляемых лимфатических узлов значительно улучшились – 85% во второй группе из 6 пациенток по сравнению с 63% - в первой шестёрке из 12 прооперированных больных. При последующих лапаротомиях установлено, что при лапароскопическом диагностическом этапе ни одного позитивного лимфатического узла пропущено не было [122].

При этом, мы понимаем, что макроскопическая оценка не всегда коррелирует с результатами гистологического исследования, особенно в случае микрометастазов, поэтому, разделяя с авторами радость первого опыта выполнения лапароскопических лимфаденэктомий, всё – таки сделаем акцент на необходимости радикальности лимфодиссекций.

В 1995 году Su T.H. (Тайвань) сообщил о выполненных лапароскопических парааортальных лимфаденэктомиях 38 пациенткам по поводу инвазивного РШМ в период с августа 1993 по июль 1994 года. В случае обнаружения метастазов, хирургическое лечение ограничивалось лапароскопической лимфодиссекцией, при интактных лимфатических узлах – немедленно, после конверсию в лапаротомию, выполнялась радикальная гистерэктомия с ревизией области лимфаденэктомии [254].

Possover M. в октябре 1998 года опубликовал материалы о серии 150 лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий, выполненных по поводу РШМ (n=96), рака эндометрия (n=41), рака яичников (n=13). Границы лимфодиссекции справа были ограничены правой яичниковой веной, слева – нижней брыжеечной артерией; в случае рака яичников, верхней границей являлись левые почечные сосуды. Среднее количество удалённых лимфатических узлов соответствовало 7,3 (диапазон 0-19). Интраоперационная травма сосудов имела место в 7 случаях, из которых 4 пациенткам потребовалась конверсия в лапаротомию. Среднее пребывание в стационаре составило 3,2 койко – дня [222].

Köhler C. et al. (2004) сообщили о 650 выполненных лапароскопичесих тазовых и/или парааортальных лимфаденэктомиях онкогинекологическим больным в период с августа 1994 по 2003 годы. Из них: пациентки с распространённым РШМ составили 133 человека; с ранним раком яичников (n=44); с начальными формами РШМ, которым одномоментно выполнялась трахелэктомия (n=42); лапароскопически ассистированная радикальная влагалищная гистерэктомия у больных РШМ (n=221); пациентки, оперированные по поводу рака эндометрия (n=112); больные в преддверии экзентерации с тазовыми рецидивами (n=20), а также 34 лимфодиссекции по другим показаниям. Период отработки методики свёлся к первым 20 операциям. С течением времени возросло количество удаляемых при лапароскопии тазовых и парааортальных лимфатических узлов (с 5,5 до 18,5), сократилось время, затрачиваемое на хирургическое вмешательство. Так, длительность диссекции аорто – кавальной группы лимфоузлов составляет 36 минут, мезентериальной группы – 28 минут, инфраренальной – 62 минуты. Продолжительность тазовой лимфодиссекции коррелировала с ИМТ пациенток (35 против 41 минуты, р=0011). У больных с ожирением операции более пролонгированы, но выполнимы в адекватном объёме. Наблюдавшиеся интраоперационные осложнения (2,9% случаев) были связаны с манипуляционными действиями и ограничивались ранением сосудов кишечника. Незначительные послеоперационные осложнения выявлены в 5,8% случаев [173].


В литературных справках можно встретить суждение о связи количества удаляемых лимфатических узлов, для достаточного объёма лимфодиссекции, по мнению авторов, препятствующего дальнейшему распространению вторичных изменений опухолевого процесса.

В 2005 году Marnitz Simone et al. опубликовали данные о серии из 84 эпизодов лапароскопического хирургического стадирования по поводу местно – распространённого рака шейки матки IB1 – IVB стадий в период с ноября 1994 по октябрь 2003 года. 34 (43%) из 84 пациенток подверглись рестадированию – в сторону увеличения стадии распространения опухолевого процесса за счёт выявленной заинтересованности мочевого пузыря и прямой кишки, а также установленного метастатического поражения лимфатических узлов. Операционные находки нашли морфологическое подтверждение. Авторы считают, что удаление более 5 тазовых и/или более 5 парааортальных лимфоузлов в значительной мере способствует повышению общей выживаемости. [196].

Безусловно, это мнение субъективно и является поводом для дискуссии. Принимая во внимание вероятность наличия микрометастазов в лимфатических узлах, сведения о возможности изолированного метастазирования, вызывает сомнение количественный подход в планировании лимфодиссекции. Нарушение абластики при селективном хирургическом вмешательстве, а также литературные данные о механизме лимфангиогенеза, позволяют рассматривать объём лимфодиссекции, как достаточный, по расширенной методике. В ситуации отсутствия интраоперационного морфологического подтверждения метастазов целесообразно тотальное удаление лимфатического коллектора.

Подобную точку зрения подтверждает исследование Morice P. et al. (2000, France), описавшего 5 случаев изолированных метастазов в парааортальных лимфатических узлах при отсутствии, по морфологическим данным, вторичных изменений в группах подвздошных, обтураторных и общих лимфоузлов. Материал исследовался после выполненных радикальных гистерэктомий с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией у 491 пациентки, оперировавшейся по поводу Ib и II стадий РШМ [Morice P., 2000]. Denis Querleu et al. (2000, France) описывают 8 случаев микрометастазов в серии 42 лапароскопических парааортальных лимфаденэктомий [Querleu, 2000].

Однако, Kim P.J. et al. (1998, California, USA) также выявили корреляцию выживаемости с объёмом выполненной лимфодиссекции. В исследовании, проведённом в период 1982 – 1993 годов, в котором принимали участие 43 женщины, получившие облучение расширенными полями после предварительной верификации метастазов в лимфатические узлы парааортальной области по поводу местно – распространённого РШМ. Неоадъювантно 26 пациенткам из общей группы с целью хирургического стадирования выполнялась тотальная парааортальная лимфаденэктомия, 17 больным – селективная биопсия лимфоузлов этого коллектора. В первом случае у 8 (31%) из 26 женщин период наблюдения составил 74 месяца, во втором – лишь 1 (6%) пациентка из 17 больных с остаточной опухолью осталась жива в течение 71 месяца после проведённого лечения [Kim P.J.].

Два противоположных суждения относительно объёма парааортальной лимфодиссекции на основании проведённых собственных исследований высказывают Altintas A. et Michel G.

Altintas A. et al. (1995, Turkey) изучил частоту метастатического поражения лимфатических узлов парааортального лимфатического коллектора на примере 128 лапаротомных лимфаденэктомий, выполненных до начала специального лечения пациенткам по поводу РШМ в период с 1991 по 1994 годах. Исследовались группы лимфоузлов этого региона, в которых чаще возникают вторичные изменения. С этой целью, у части пациенток объём лимфаденэктомии ограничивался уровнем нижнебрыжеечной артерии (НБА); в другой группе верхней границей являлась левая почечная артерия. Из 15 гистологически выявленных позитивных лимфатических узлов – все обнаружены в случае низкой лимфодиссекции. Из полученных результатов автор делает вывод о том, что в отсутствие метастазов в лимфатических узлах, локализующихся в пределах НБА нет необходимости в расширении объёма лимфаденэктомии [Altintas A.].

Из исследования топографии и поражения тазовых и парааортальных лимфатических узлов, проведённом G. Michel et al. (1998, France) в 1985 – 1994 годах, проспективно оценивался результат хирургического стадирования у 421 женщин с Ib – II стадиями РШМ. Анализируя данные полученного материала, группа исследователей выяснила, что из 106 пациенток с тазовой лимфаденопатией у 28 (26%) имели место метастазы в парааортальные лимфатические узлы. При заинтересованности парааортальных лимфатических узлов, левая парааортальная цепь (аорто – мезентериальная) оказалась позитивна у 23 (5%) пациенток. В ситуации метастатически изменённых лимфоузлов этого лимфатического коллектора, в 8 случаях узлы локализовались на уровне выше НБА. Из чего следует, что объём лимфодиссекции должен достигать уровня левой почечной вены [Michel G.].

Из приведённых двух различных точек зрения, более оправданным выглядит мнение Michel G. et al., поскольку соображения Altintas A. et al. предполагают выполнение срочного интраоперационного гистологического исследования пакета лимфоузлов (тотального), что не исключает диагностических ошибок, связанных с различными техническими особенностями приготовления микропрепаратов и, как следствие, их качеством - для срочного и планового морфологического исследования. Кроме того, ожидание результата исследования требует значительного увеличения операционного времени, что способствует повышению риска интраоперационных общесоматических осложнений, повышает вероятность развития тромбоэмболии.

Важен дифференцированный подход к радикальности операции – в зависимости от стадии, глубины инвазии, степени дифференцировки, поражения лимфатических и кровеносных сосудов, параметриев и лимфатических узлов таза [K. Bilek, 1987].

Преимущества лапароскопического подхода в выполнении тазовой и парааортальной лимфаденэктомии заключаются в отсутствии увеличения интра- и послеоперационных осложнений по сравнению с лапаротомным доступом, уменьшением кровопотери, сокращённом койко – дне (в связи с более коротким послеоперационным периодом реабилитации) и, как следствие, возможностью ускоренного начала адъювантной химиолучевой терапии [Kehoe SM., 2006, New York, USA].

Из ретроспективного анализа хирургического лечения, проведённого 42 больным IB – IIA стадий РШМ, Fregnani José Humberto Tavares (2009, São Paulo, Brazil) установил корреляцию безрецидивной выживаемости с радикальностью объёма лимфаденэктомии. В случае удалённых лимфатических узлов в количестве менее 15, частота рецидивов в области таза отмечена в 60% случаев, при более радикальной лимфаденэктомии – 40% [Fregnani José Humberto Tavares].

Многообещающе демонстрирует себя лапароскопическая методика в получении материала для верификации рецидива основного заболевания.

Sanjuán A. et al. (2007, Spain) сообщил о 7 случаях лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии по поводу подозрения на рецидив РШМ, выявленный при КТ или МРТ. В 1 случае из 7 морфологического подтверждения метастатического изменения лимфатических узлов не нашлось [238].

Длительное время вёлся спор относительно противопоказаний к лапароскопическому доступу при хирургических вмешательствах, одними из которых являлись ожирение и спаечная болезнь малого таза, брюшной полости, беременность [90].

С накоплением опыта в настоящее время взгляд на пациенток с повышенным ИМТ, как кандидаток к подобным операциям, пересмотрен - многие эндовидеохирурги, напротив, утверждают о преимуществе малоинвазивного доступа перед лапаротомным у такого контингента, а наличие выраженного спаечного процесса малого таза не исключает возможности полипозиционной установки основного троакара с последующей установкой рабочих – под контролем зрения [8].

На сегодняшний день, факт наличия у пациентки беременности для ряда хирургов также не является сдерживающим фактором при планировании лапароскопического хирургического вмешательства.

Alouini S. et al. (2008) привели результаты 8 лапароскопических тазовых с/без парааортальных лимфаденэктомий, проведённых в период с 1994 – 2006 годов 5 пациенткам с IB1 стадией, двум – IB2 и одной – с IIIA стадиями РШМ на 12 – 32 неделе гестации. В 5 случаях имел место плоскоклеточный рак, в трёх – аденокарцинома. Одна беременность была прервана – у пациентки с предшествовавшей трахелэктомией; в 7 случаях выполнено родоразрешение путём операции Кесарево сечение после достижения зрелости плода. Лимфатические узлы оказались позитивны у трёх больных (с IB1, IB2, IIIA стадиями), все трое умерли от рецидива заболевания. Медиана наблюдения пятерых с интактными тазовыми и парааортальными лимфоузлами составила 39 – 64 месяцев. Авторы считают безопасным выполнение лапароскопии в любом триместре беременности с позиции осложнений общего наркоза для родильницы и плода, но отмечают неблагоприятный прогноз для больных с метастазами в лимфоузлы [63].

Гинекологической группой Cancer Center (Тэгу, Южная Корея) в апреле 2012 года опубликованы результаты ретроспективного исследования, основанного на оценке влияния на выживаемость различных объёмов лапароскопической трансабдоминальной радикальной гистерэктомии с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией у пациенток IB1 – IIB стадий (по FIGO) РШМ. В течение 10 лет, начиная с 1999 года, проанализировано 59 пациенток, из них: в 12 случаях объём операции выполнен по расширенному типу – до уровня левых почечных сосудов, в 47 случаях – до уровня отхождении от брюшного отдела аорты нижней брыжеечной артерии. Гистотип опухоли (р=0,093), клиническая стадия (р=0,053), размер опухоли (р=0,383) в обеих группах были сопоставимы. Временной интервал от момента операции до начала адьювантной химиолучевой терапии (р=0,064), интраоперационная кровопотеря (р=0,131), длительность операции (р=0,200), средняя длительность пребывания в стационаре (р=0,417) существенных отличий в I и II группах не имели. Отличия заключались в количестве удалённых лимфатических узлов. Безрецидивная выживаемость оказалась лучше в группе пациенток, которым была выполнена инфраренальная лимфаденэктомия (р=0,017), в отношении общей выживаемости различий между двумя группами не было (р=0,115). Авторы считают, что учитывая редкую встречаемость метастазов в лимфатических узлах инфраренальной области, а также отсутствие обеспечения преимущества выживаемости после расширенных объёмов лимфодиссекции при выполнении лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, пациенткам с местно – распространенными формами РШМ возможно выполнение лапароскопической операции в ограниченном объёме – до уровня отхождения нижнебрыжеечной артерии [152].

Учитывая отсутствие убедительного повышения показателей результативности методов клинического стадирования к настоящему времени, актуальность хирургического стадирования обострена и сейчас.



1.7. Эволюция органосохраняющего хирургического лечения при местно – распространённых формах рака шейки матки
В течение последних 20-ти лет в онкологии успешно развивается направление органосохраняющего щадящего лечения [Bonnier P.,1990, Бохман Я.В.,1995, Farting A.,2006, Новикова Е.Г.,2009].

Среди больных раком шейки матки женщины репродуктивного возраста составляют не менее 12% [Мерабишвили В.М., 2007, Zhao Enfeng et al., 2005]. Многие из пациенток этой возрастной группы, несмотря на выявление заболевания, желают в перспективе реализовать репродуктивную функцию.

Выполнение транспозиции яичников в значительной мере удовлетворяет принципам современной концепции к выбору лечебной тактики у женщин репродуктивного возраста, учитывая редкость метастазирования, по сводным литературным данным, рака шейки матки в яичники: в диапазоне 0,1 – 1,3% случаев плоскоклеточного РШМ и в 1,7 -11% - при аденокарциноме шейки матки [49].

В 1994 году в Osaka (Japan) на 31 Конгрессе, посвящённом терапии рака, Kudo Ryuichi привёл сводные литературные данные частоты метастазирования в яичники при аденокарциноме шейки матки, которая составила 0 – 12,5% [175].

Перемещенные выше зоны предполагаемого облучения яичники подвергаются меньшему лучевому воздействию, что способствует сохранению кортикального слоя и обеспечивает женщине возможность впоследствии иметь детей, используя метод экстракорпорального оплодотворения с привлечением суррогатной матери или просто избежать негативного влияния посткастрационного синдрома на фоне проводимого комбинированного лечения и сохранить качество жизни [10, 38, 32, 34, 20].

Рубцова Н.А. в материалах диссертационной работы исследовала изменения функциональной активности гонад после выполнения транспозиции яичников у пациенток, получавших лечение по поводу РШМ. Согласно её данным, уровень половых гормонов после хирургического и комбинированного (интраоперационное облучение) лечения не меняется в 60% и 36,7% случаев в ситуации методически правильного выполненной операции. Восстановление овариальной функции после хирургического и комбинированного лечения происходит через 18 и 22 месяца соответственно. 1 и 2 типы картограмм сосудистого рисунка наблюдались в 100% и 87,5% случаев, 3 и 4 типы – в 66,7% и 89,5% соответственно[38,45].

Pahisa J. et al. (2008, Spain) 28 пациенткам при IB1 стадии РШМ в возрасте до 45 лет выполнили операцию Шаута с лапароскопической транспозицией яичников. Ни в одном из клинических случаев не было зафиксировано метастатических изменений яичников. После проведения лучевой терапии функциональная активность яичников восстановилась в 63,3% случаев и в 93% - у пациенток не получавших лучевое лечение [212].

Philippe Morice (2001, France) описывает два случая метастазов РШМ, развившихся в транспозированных яичниках в серии из 107 аналогичных хирургических вмешательств. В обоих случаях присутствовал плоскоклеточный рак шейки матки с переходом на тело матки, без внематочного распространения опухоли. Авторы делают вывод о целесообразности выполнения транспозиции яичников пациенткам в возрасте до 40 лет с инвазивной карциномой шейки матки глубиной инвазии менее 3 см [204].

На сегодняшний день у пациенток при IA – IВ стадии РШМ в рамках современных тенденций по органосохраняющему лечению у онкологических больных применяется хирургическое лечение в объеме радикальной трахелэктомии. Впервые опубликованы технические аспекты выполнения этой операции лапаротомным доступом в 1956 году E.Aburel (Romania). В апреле 1987 года в Лионе в Hospital Edouard Herriot (France) - была модифицирована и выполнена D.Dargent в объёме радикальной влагалищной трахелэктомии с лапароскопически ассистированной подвздошно-обтураторной лимфаденэктомией при инвазивном раке шейки матки с размером опухоли до 2 см [58, 99].

Операция была активно поддержана хирургами разных стран. В 1996 году Schneider A. et al. сообщил о двух выполненных трахелэктомиях с лапароскопически ассистированной тазовой и парааортальной лимфаденэктомией у пациенток 30 и 23 лет Ib1 и Ia2 стадиями РШМ. При гистологическом исследовании операционного материала метастазов в лимфатических узлах не обнаружено. Послеоперационное пребывание в стационаре составило 5 и 3 дня [241].

Мировая статистика насчитывает около 600 случаев выполнения данного объёма хирургического вмешательства влагалищным доступом и более 200 – абдоминальным [4, 7].

В онкогинекологическом отделении ФБГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России также накапливается опыт применения лапароскопии при лечении локализованных форм рака шейки матки у женщин репродуктивного возраста, позволяющий сохранить пациенткам репродуктивную функции с вероятностью её самостоятельной реализации в перспективе без привлечения суррогатной матери. С этой целью 3 женщинам с IA – IB стадиями выполнена лапароскопически ассистированная расширенная влагалищная трахелэктомия. Также по поводу рака шейки матки двум пациенткам выполнена лапароскопическая расширенная пангистерэктомия по методу Вертгейма – Мейгса [33].




1.8. Осложнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, выживаемость, прогноз при местно – распространённых формах рака шейки матки

Научный скептицизм оправдан сомнением в достоверности предлагаемых материалов личного опыта хирургами – исследователями. Неуспех – это тоже результат, полезный для корректировки имеющихся методик в интересах пациентов и дальнейшего успешного развития эндовидеохирургии в том числе. Умалчивание сведений о полученных осложнениях, демонстрация исключительно положительных клинических случаев не способствуют накоплению опыта и динамичному продвижению новых технологий в такой ортодоксальной области медицины, какой является онкология, а лишь потенцирует накопление здорового недоверия и неприятия со стороны приверженцев традиционной хирургии.

В связи с этим наибольший практический интерес взывают сообщения, требующие размышления над возможными ошибками и поиска их разрешения.

Придерживаясь этой концепции, Francisco Garcia A. R. в соавторстве с Joel M. Childers, Farr Nezhat в 1993 году по материалам литературного обзора опубликовывает перечень возможных при лапароскопических операциях осложнений к которым, главным образом, сводят механическую и термическую травмы. В публикации сообщается о интраоперационных ранениях тонкого кишечника; сосудистых травмах, как потенциально опасных для жизни осложнениях, требующих немедленной конверсии в лапаротомию при повреждении: аорты, нижней полой вены, почечных сосудов; также авторы затрагивают тему повреждения мочевыводящих путей и сообщают о 10 – 12,5% случаев (по данным разных авторов) конверсий в лапаротомию при лапароскопической и/или парааортальной лимфаденэктомии при раке эндометрия. Необходимость перехода к абдоминальному доступу была обусловлена возникшими интра – и/или послеоперационными осложнениями. Принимая во внимание обстоятельство, что лапароскопия является развивающимся хирургическим направлением, авторы уверены, что с течением времени, при накоплении клинического опыта, она станет адекватной методикой с низким уровнем осложнений [127].

Su T.H. et al. (1995, Тайвань) сообщили о двух случаях интраоперационных осложнений при лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии: в первом наблюдении имело место ранение нижней полой вены, во втором – травма мочеточника. Кроме того, двум пациенткам потребовалась конверсия в лапаротомию в связи с ожирением, не позволившим выполнить операцию малоинвазивным доступом [254].

В сравнении с приведёнными данными о проценте выполнявшихся конверсий в лапаротомию на этапе накопления хирургического опыта, хочется отметить, что ни в одном случае из выполненной нами серии 48 лапароскопических парааортальных лимфодиссекций, перехода на абдоминальный доступ не было.

Большинство выявленных интра- и послеоперационных осложнений не являлись существенными. Интраоперационные кровотечения из мелких ветвей брюшного отдела аорты и нижнебрыжеечной артерии удалось ликвидировать коагуляционно. Основанием для срочной лапаротомии с выполнением паллиативной операции Вертгейма с резекцией задней стенки мочевого пузыря, мочеточников, наложением цистуретероанастомозов с обеих сторон, стентированием мочеточников; резекцией подвздошной кишки с формированием тонко-толстокишечного анастомоза бок в бок у пациентки IVB стадии РШМ (с выявленном микрометастазе в парааортальных лимфатических узлах при гистологическом исследовании операционного материала после выполнения лапароскопического хирургического стадирования) послужил интраоперационный термический ожёг, организовавшийся в области левого мочеточника на 2-е сутки лучевого лечения (16-е сутки послеоперационного периода), приведший к развитию серозного мочевого перитонита в реактивной фазе. В связи с прогрессированием опухолевого процесса, на фоне проведения дальнейшего полихимиотерапевтического лечения пациентка умерла. Период наблюдения составил 8 месяцев от момента выполнения хирургического стадирования.

В 2000 году Denis Querleu et al. (France) опубликовали данные о серии из 51 лапароскопической общей подвздошной и парааортальной лимфаденэктомий пациенткам по поводу РШМ IIB стадий и выше. В 9 случаях хирургическое вмешательство ограничилось биопсией или селективным удалением макроскопически изменённого лимфатического узла; в 42 случаях – операция выполнена в запланированном объёме. У 7 (32%) пациенток морфологически выявлены метастазы, из которых в 8 случаях имели место микрометастазы. Было зафиксировано 4 случая осложнений, возникновение которых авторы связывали с экстраперитонеальным лапароскопическим доступом. У одной пациентки в послеоперационном периоде возникла забрюшинная гематома, вызвавшая непроходимость кишечника и сдавление верхних отделов мочеточника. Средний период наблюдения в этой группе составил 18,9 месяцев. К этому времени из групп лимфатически позитивных и негативных пациенток летальных исходов зафиксировано 60% случаев и 15% соответственно [228].


Canis M. et al. отмечали прогресс лапароскопической тазовой хирургии. Однако, придерживались мнения о возможности применения у пациентов с низким опухолевым риском, оставляя более агрессивные методы лечения для больных с высоким риском, связанным с неблагоприятным прогнозом. Также высказывают сомнения в отношении абластики, не исключая возможности распространения опухолевого процесса после лапароскопической биопсии тазовых и парааортальных лимфатических узлов или резекции яичников с неустановленным в них отсутствием злокачественного процесса, что требует проведения более углублённых клинических исследований прежде, чем метод может быть предложен в качестве альтернативы лапаротомии [84].

Wallwiener D. et al. в 1995 году также категорично, но не критично высказались об активно развивающейся эндоскопической хирургии яичников. Продвижение органосохраняющей и абляционной лапароскопической методики в отношении опухолей яичников по мнению авторов неоправданно, поскольку именно эндоскопическая оптимизация тотального удаления опухолей этой локализации имеет первостепенное значение. В качестве примера, приведено 3 случая доброкачественных процессов установленных интраоперационно при срочном микроскопическом исследовании, из которых в 1 ситуации, по заключению окончательного гистологического исследования, выявлен рак яичников, а в двух случаях – пограничное опухоли. [269].

Dargent D. (2000, Франция) считал, что хирургический подход к практически всем онкогинекологическим операциям подвергся новой трактовке. Однако добавлял, что данная эволюция небезопасна, учитывая возможность распространения опухолевых клеток при манипуляциях на возможно пораженных органах во время СО2 – инсуфляции. Высказывал мнение об истинном месте лапароскопической хирургии несомненно в оценке распространения опухоли, а не прямой манипуляции на возможно изменённом опухолью органе [97].

В 2008 году Lim Myong Cheol (Korea) сообщил о двух случаях (2,5%) развития порт – сайт метастазов, развившихся после лапароскопического хирургического стадирования, проведённого 79 пациенткам по поводу местно – распространённого РШМ. В остальных 77 случаях средний период от момента операции до начала химиолучевого лечения составил 11 дней (диапазон 5 – 35). Пятилетняя безрецидивная и общая выживаемость составили 79% и 89% соответственно [186].

Коллектив учёных из центральных Южно – корейских медицинских научных центров представили данные об аналогичном случае двух боковых и параумбиликального порт – сайт метастазов и метастазе в печени у пациентки 45 лет по поводу аденокарциномы шейки матки IIBстадии в серии из 75 лапароскопических трансперитонеальных тазовых и парааортальных лимфаденэктомий с целью хирургического стадирования. После проведения химиолучевой терапии все вторичные изменения исчезли [215].

Учитывая тот факт, что подобного рода осложнения и опасения описаны опытными эндовидеохирургами, пионерами лапароскопических лимфодиссекций, оптимизма хирургам, только начинающим свой путь в лапароскопической хирургии это не прибавило, а скептиков ещё более уверило в своей точке зрения относительно данной методики. Это в значительной мере затормозило внедрение лапароскопии в онкологическую практику, однако позволило со временем, получив результаты ретроспективных исследований, оценить более объективно такую хирургическую тактику с учётом риск – польза.

Однако, в пользу малоинвазивного доступа свидетельствуют проанализированные данные интра- и послеоперационных осложнений, проведённые в конце 80 – х, начале 90 – х годов, полученные в результате хирургических вмешательств традиционными доступами - принципиально не отличающиеся по характеру, но в значительной мере превосходящие в масштабности.

D’Addato F. et al. (1988, Италия) сообщили о серии 94 тазовых и парааортальных лимфаденэктомий, выполненных лапаротомным доступом по поводу РШМ, 64 тазовых лимфаденэктомий по поводу рака эндометрия и 132 селективных биоптатических лимфодиссекций по поводу РШМ и рака яичников. Из интраоперационных осложнений в двух случаях имели место травмы сосудов (наружной подвздошной вены, нижней пузырной артерии, коллатеральной обтураторной вены, латеральной крестцовой вены); травмы нервов (в двух случаях – обтураторного и в 20 – гипогастральных, генитофеморального); массивные кровотечения; 4 случая повреждения прямой кишки (у пациенток после неоадъювантной лучевой терапии); 2 случая ранения мочевого пузыря и 4 травмы мочеточника. Диапазон интраоперационной кровопотери составил 1500 + 450мл; длительность операции – 5 часов. Среди послеоперационных осложнений наблюдались лёгочная эмболия (3 случая), острая почечная недостаточность (2), парез кишечника (2), тонкокишечная непроходимость (1), стрессовая язва желудка (1); у пациенток после предоперационного лучевого лечения – 3 случая тонкокишечных свища, мочеточнико – влагалищные свищи (2,2% - без предшествовавшего облучения и в 6,2% случаев – после неоадьювантной лучевой терапии) [95]

Из публикации Bobin J.Y. (1993) основными осложнениями тазовой лимфаденэктомии являлись: лимфоцеле, со стороны мочевыделительной системы, тромбоз вен, инфекция. Лимфоцеле – в 30 – 60% случаев возникавшее через 6 – 12 дней после операции, которые в

80 % случаев рассасывались спонтанно в период до 6 месяцев. Осложнения со стороны мочевыводящих путей: мочеточнико – влагалищные свищи, гидронефроз – в 20% случаях сохраняются более 6 месяцев после операции, могут оставаться без изменений или регрессируют (в 10% случаев). В 2 – 4% наблюдений приводят к инфицированию почек и их гибели. К поздним послеоперационным осложнениям относили: хроническое цистоцеле, хронический отёк нижних конечностей [79].

Противоречиво суждение Uzan C. (2011), который по - прежнему ставит под сомнение целесообразность лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии перед началом специализированного лечения в случае отсутствия метастазов в парааортальных лимфатических узлах при ПЭТ – КТ, но всё – таки указывает, что в проведённом им с коллегами исследовании ложноотрицательный результат ПЭТ – КТ в исследовании онкопатологии наблюдался в 8,4% случаев [263].

В 1993 году Pelosi M.A. et Kadar N. (USA) описывают появившийся новый 14мм электронный лапароскоп, отличающийся от предшественника лучшим качеством изображения, лучшей маневренностью, ликвидацией механической фокусировки, отличной системой освещения, а в 1995 году описали достоинства новых сшивающих аппаратов для гистерэктомии [216].

Childers J.M. (1995) рассказывает о накоплении опыта, совершенствовании хирургами – лапароскопистами хирургических тактик, применяемых к онкогинекологическим пациенткам. Однако, демонстрирует понимание опасения хирургического сообщества, связанного с неизвестностью, на тот период времени, в отношении общей выживаемости пациентов, перенесших лапароскопические вмешательства [91].

Kadar N. (1997) в своих публикациях оптимистично утверждал, что онкогинекология претерпела изменения в отношении подхода к хирургическому лечению. При РШМ такие операции, как простая и радикальная гистерэктомии, тазовая и парааортальная лимфаденэктомии в современной онкогинекологии выполнимы посредством лапароскопического доступа [163].

В публикации от 1997 года A.Schneider et al. приводят результаты ретроспективного рандомизированного исследования эффективности влагалищной гистерэктомии по методу Шаута с лапароскопически ассистированной тазовой и парааортальной лимфаденэктомией (n=32) в сравнении с группой пациенток, которым выполнена радикальная абдоминальная гистерэктомия по методу Вертгейма – Мейгса (n=32) по поводу РШМ. Группы были сопоставимы по распространению опухолевого процесса, стадии (I – II), гистотипу, возрасту, антропометрическим параметрам, общесоматическому статусу. На основании результатов исследования (анализировались степень радикализма, интраоперационная кровопотеря, длительность пребывания в стационаре) во время лапароскопически ассистированных операций было выявлено в 2 раза больше позитивных лимфатических узлов (22,7 против 10,4). Таким образом, сделан вывод о том, что применение лапароскопического метода в аналогичных клинических ситуациях потенциально оправдано [242].

Несмотря на постоянный поиск новых технологий, направленных на повышение выживаемости онкологических больных, необходимо признать, что с течением времени медицина в этом вопросе продвинулась недалеко. Современные технологии позволяют ускорить реабилитационный период, минимизировать интра- и послеоперационные осложнения, но на выживаемость в целом влияют незначительно.

В период с 1988 по 1997 год 14 пациенткам, по поводу РШМ, проводилось химиолучевое лечение расширенными полями после морфологического подтверждения метастазов общей подвздошной или парааортальной группы лимфатических узлов по результатам операционного материала. 5 – летняя выживаемость составила 33%, медиана выживаемости – 4,4 года [2006, Elliott Kevin S., USA].

По сводным литературным данным выживаемость после проведённой лучевой терапии метастатически изменённых парааортальных лимфатических узлов, выявленных при хирургическом стадировании составляет 26%, это превосходит период выживаемости при отсутствии облучения пораженных лимфоузлов данного коллектора [161, 261].

По данным 6 клиник разных стран, представленным Di Re F. et F. Raspagliesi (1991), выживаемость больных с удалёнными метастатически изменёнными парааортальными лимфатическими узлами через 2 – 4 года составляет 50 – 57%, а через 5 лет 10 – 23% соответственно [103]. Ayhan Ali (1991) представил 5 – летнюю выживаемость при метастатическом РШМ после парааортальной лимфаденэктомии - 84,6% [68]. Goff. B.A. (1999, USA) в своём исследовании получил результаты: у пациенток с местно – распространённым РШМ без метастазов в лимфоузлы 5 – летняя выживаемость составила – 74%, в случае наличия микрометастазов в парааортальных лимфатических узлах – 58%, при макрометастазах – 39% (р=0,007) [132].

Из исследования Vigliotti A.P. (1992), 5 - летняя выживаемость пациенток с метастазами в парааортальных лимфоузлах при местно – распространённом РШМ, получивших облучение расширенными полями после экстраперитонеальной лимфаденэктомии составила 32% [268].

Ретроспективный анализ выживаемости после радикальной операции с учётом разных прогностических факторов, представленный Di Paolo M. et al. (1993) на основании данных трёх клиник за 1975 – 1991 годы, выявил обратную корреляцию выживаемости со стадией рака, объёмом первичной опухоли, наличием метастазов в тазовых лимфатических узлах.

На сегодняшний день установлена обратная корреляция выживаемости при РШМ со стадией опухолевого процесса, размером опухоли, характером распространения метастазов (одно- или двусторонний вариант, наличие отдалённых метастазов), количеством метастатически изменённых лимфатических узлов, проведением неоадъювантной химиолучевой терапии [210, 257, 260, 160].

Из исследования Geppert M. et al. (1992, Германия), при выявлении метастазов в лимфатических узлах средняя величина опухоли составляет 36,2мм, средняя глубина инвазии – 19,4мм; при отсутствии метастазов в лимфоузлах – средняя величина опухоли также соответствует 36,2мм, а глубина инвазии составляет 12,1мм [129].

Однофакторный анализ результатов проведённых радикальных гистерэктомий с тазовой лимфаденэктомией, представленный Kamura Toshiharu et al. (1992, Япония), показал: 5 – летняя выживаемость уменьшалась при увеличении числа групп лимфоузлов, пораженных метастазами. Авторы утверждают о имеющемся статистически достоверном различии выживаемости между больными с метастазами в одной группе лимфатических узлов с поражением двух и более групп. При аденокарциноме выживаемость меньше, чем в случае плоскоклеточного РШМ [260].

В отсутствии регионарных метастазов в лимфоузлах при РШМ 5 – летняя выживаемость больных составляет 80 – 95,5% и 20 – 62,6% - при наличии. В ситуации метастатического поражения лимфатических узлов парааортального коллектора, 5 – летняя выживаемость составляет 10 – 54,4%, после выполненной парааортальной лимфаденэктомии – 84,6% [Timmer P.R.(1989), Bonnier P.(1990, Франция), Fendel H.(1991, Германия), Ayhan Ali.(1991, Турция), Durand J.C.(1992, Франция), P.Ragonese, A.R.Giacalone(1993, Италия)].

Ikuta Masaaki (1995, Япония), наблюдал 100 пациенток с распространённым РШМ. В группе больных с отсутствием параметральной инвазии, метастазы в лимфатических узлах обнаруживаются в 17% случаев (все пациентки живы); при глубине инвазии более 2/3 толщины шейки матки, но без метастазов в лимфатических узлах - умерли трое. В группе больных с параметральной инвазией метастазы в лимфатических узлах выявляются в 43% наблюдений, при этом, выживаемость – 35%. Среди пациенток с параметральной инвазией и метастазами в лимфатических узлах погибли пятеро, из них у четверых – имелись метастазы в лёгком, костях, в уретре [157].

В ситуации рецидивов РШМ, при выявлении отдалённых метастазов в парааортальных лимфатических узлах выживаемость значительно ниже, чем при выявлении метастазов в этом лимфатическом коллекторе на этапе хирургического стадирования. В 1994 году Chitose Kazuya et al. (Япония) опубликовал результаты пятилетней выживаемости 338 пациенток с плоскоклеточным РШМ, подвергшихся радикальной гистерэктомии. Так, отдалённые метастазы наблюдались у 26 пациенток: в подключичные лимфоузлы в 8 случаях, в парааортальные – в трёх, в лёгкие – в 8, в печень – в двух и в мочеиспускательном канале – также в двух случаях наблюдений. Пятилетняя выживаемость составила 3,8%. Что отражает крайне неблагоприятный прогноз [92].

С 2001 по 2009 годы на кафедре акушерства и гинекологии университета Барселоны 87 пациенткам с местно – распространённым РШМ выполнена лапароскопическая экстраперитонеальная лимфаденэктомия парааортально – инфраренального и подвздошного лимфатических коллекторов. Средняя продолжительность операции составила 150 минут (диапазон 60 – 225 минут). Не было зафиксировано ни одного случая перехода на трансперитонеальный или лапаротомный доступы. У 13 пациенток морфологически выявлены опухолевые изменения в лимфатических узлах: в трёх случаях – микрометастазы, в 10 – метастазы. Диапазон периода наблюдения 13,3 – 65,9 месяцев (средний – 33,4месяца). Трёхлетняя общая выживаемость составила 74,8%, безрецидивная – 86%. Принципиальных различий в показателях выживаемости у пациенток с наличием и отсутствием метастазов в лимфатических узлах не выявлено. Поэтому рекомендуется применение данного вида хирургического вмешательства - для уточнения распространения процесса, с целью дальнейшего планирования полей облучения и химиотерапии [Gil-Moreno A., et al., 2011, Испания].

К гистологическим прогностическим факторам относятся: максимальная глубина стромальной инвазии; параметральная инвазия; распространение опухолевого процесса на тело матки, влагалище; максимальная величина опухоли; инвазия в кровеносные и лимфатические сосуды; метастазы в регионарные лимфатические узлы [9, 260].

К независимым факторам прогноза отнесены: число групп метастазов в лимфатических узлах малого таза, поперечный диаметр и гистологический тип опухоли. К «благоприятным» прогностическим факторам: плоскоклеточный рак, отсутствие метастатического поражения лимфоузлов, диаметр опухоли менее 20мм. К факторам «умеренного» прогноза: аденокарциному без метастазов в лимфатических узлах, диаметр опухоли < 40мм; плоскоклеточный рак с диаметром опухоли < 40мм без метастазов в лимфоузлах или плоскоклеточный рак с метастазами в одной группе лимфатических узлов. Под факторами «неблагоприятного» прогноза обобщены: аденокарцинома с метастазами в лимфатических узлах, плоскоклеточный рак с метастазами в двух и более группах лимфатических узлов, диаметр опухоли ≥ 40мм. Авторы указывают на корреляцию между клинической стадией и прогностическими подгруппами [260].

Метастазы в лимфатических узлах при РШМ являются основным фактором прогноза. Не менее важными факторами являются размер опухоли и её гистотип [9, 105, 193, 249].

Число пораженных лимфатических узлов прогностически влияет на выживаемость при наличии более трёх метастазов в лимфоузлах. 5 – летняя выживаемость в такой ситуации – 5,9%; при количестве метастатически изменённых лимфатических узлов менее трёх – 35,0% [Kitagawa Masaru, 1995, Япония].

Неблагоприятным считается прогноз при плоскоклеточном раке неороговевающего типа и аденокарциноме.

По мнению Sugimori Hajime (1993, Япония) хуже прогноз у пациенток с аденокарциномой шейки матки, по – сравнению с плоскоклеточным РШМ с метастазами в лимфатических узлах и у получающих лучевую терапию, как основной вид лечения. Учитывая более выраженную агрессивность аденокарциномы, лучевая терапия не обеспечивает должного эффекта, поэтому для улучшения прогноза целесообразно проводить лимфадэнэктомию и адьювантную химиотерапию с целью повышения эффективности лучевого лечения [255, 100].

Sebastian F. Schoppmann (2005) сообщает о выявленных молекулярных маркёрах и факторах роста, участвующих в лимфангиогенезе. А именно, лимфатические эндотелиальные рецепторы тирозинкиназы VEGF-3 и его лиганды VEGF-C и VEGF-D, играющие основную роль в развитии лимфатических сосудов, в том числе при патологических состояниях, что особенно важно учитывать в процессе лимфогенного метастазирования [244].

Изучение ценности лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии с одномоментной транспозицией яичников представляется перспективным в отношении хирургического стадирования и требует разностороннего анализа с целью определения возможности применения данного хирургического метода диагностики в качестве I этапа комбинированного лечения при раке шейки матки T 1b – T3 стадий. Имеющаяся литература по данному вопросу отрывочна и разноречива, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.






Поделитесь с Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14


База данных защищена авторским правом ©grazit.ru 2019
обратиться к администрации

войти | регистрация
    Главная страница


загрузить материал